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Activation of the MAPK pathway mediates resistance to PI3K inhibitors in chronic lymphocytic leukemia

伊德里希 MAPK/ERK通路 癌症研究 PI3K/AKT/mTOR通路 布鲁顿酪氨酸激酶 慢性淋巴细胞白血病 克拉斯 酪氨酸激酶 伊布替尼 白血病 医学 激酶 生物 蛋白激酶B 突变 细胞凋亡 蛋白激酶A 锡克 免疫学 信号转导 遗传学 基因
作者
Ishwarya Murali,Siddha Kasar,Aishath S Naeem,Svitlana Tyekucheva,Jasneet Kaur Khalsa,Emily M. Thrash,Gilad Itchaki,Dimitri Livitz,Ignaty Leshchiner,Shuai Dong,Stacey M. Fernandes,Gad Getz,Amy J. Johnson,Jennifer R. Brown
出处
期刊:Blood [Elsevier BV]
卷期号:138 (1): 44-56 被引量:19
标识
DOI:10.1182/blood.2020006765
摘要

Abstract Inhibitors of Bruton tyrosine kinase (BTK) and phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3Kδ) that target the B-cell receptor (BCR) signaling pathway have revolutionized the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Mutations associated with resistance to BTK inhibitors have been identified, but limited data are available on mechanisms of resistance to PI3Kδ inhibitors. Here we present findings from longitudinal whole-exome sequencing of cells from patients with multiply relapsed CLL (N = 28) enrolled in trials of PI3K inhibitors. The nonresponder subgroup was characterized by baseline activating mutations in MAP2K1, BRAF, and KRAS genes in 60% of patients. PI3Kδ inhibition failed to inhibit ERK phosphorylation (pERK) in nonresponder CLL cells with and without mutations, whereas treatment with a MEK inhibitor rescued ERK inhibition. Overexpression of MAP2K1 mutants in vitro led to increased basal and inducible pERK and resistance to idelalisib. These data demonstrate that MAPK/ERK activation plays a key role in resistance to PI3Kδ inhibitors in CLL and provide a rationale for therapy with a combination of PI3Kδ and ERK inhibitors.
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