Mécanismes physiopathologiques des effets secondaires des immunothérapies par anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le traitement du cancer

Ces dernières années ont vu l’essor de nouvelles immunothérapies anticancéreuses, notamment les inhibiteurs de check-points immunitaires (ICPI) visant à lever l’inactivation des lymphocytes T médiée par les récepteurs inhibiteurs CTLA-4, PD-1 et son ligand majoritaire PD-L1. Ces traitements sont associés à des effets secondaires immuns atteignant principalement la peau, le système digestif, les poumons et le système endocrine. Cette revue résume les principales hypothèses physiopathologiques de ces toxicités. La levée d’inhibition des lymphocytes T induite par les ICPI génère une réponse effectrice spécifique des antigènes de tumeur, responsable de l’activité antitumorale, mais également spécifique de ces antigènes présents dans les tissus non tumoraux à l’origine d’effets secondaires dits « on-target ». De plus, la lyse cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans la tumeur et dans les tissus sains libère des néo-antigènes, antigènes de tumeur et auto-antigènes respectivement. Ce phénomène dit d’« epitope spreading » conduit à une diversification du répertoire des lymphocytes T et à une diminution de la tolérance immunitaire périphérique accentuée par l’inhibition des lymphocytes T régulateurs. D’autre part, l’activation prédominante des lymphocytes T de type Th1 et Th17 induite par les ICPI génère la production de cytokines pro-inflammatoires, l’interféron γ et l’interleukine-17. Ces deux mécanismes génèrent une toxicité dite « off-target ». Le rôle de la cross-réactivité, de l’hypersensibilité et de PD-L2 restent à préciser. Une meilleure connaissance de ces mécanismes permettra d’améliorer la prise en charge des patients et de mieux identifier les populations à risque de toxicités sévères sous ICPI. Recently, the emergence of anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 antibodies called immune check-point inhibitors (ICPI) has modified the landscape of anti-cancer treatments. These therapeutics are associated with immune related adverse events that affect many organs, most commonly skin, digestive tract, endocrine glands and lungs. This review summarizes the main physiopathological hypotheses on the mechanisms of these toxicities. In most cases, the T lymphocytes hyperactivation induced by ICPI generates a specific response directed against tumor antigens, leading to anti-tumor activity in tumor tissues but also side effects in normal tisues called “on-target”. The CD8+ cytotoxic T lymphocytes-mediated cell lysis induces the release of neoantigens, tumor antigens and auto-antigens from normal tissues, respectively. This phenomenon called “epitope spreading” leads to diversification of the T cell repertoire and thus to reduced immune tolerance, which is exacerbated by inhibition of regulator T lymphocytes. Furthermore, the predominant activation of Th1 and Th17 T lymphocytes mediated by ICPI induced an increased production of pro-inflammatory cytokines such as interferon-γ (IFNγ) and interleukine-17 (IL-17). These two mechanisms are responsible for the so called “off-target” toxicities. The roles of cross-reactivity with the intestinal microbiota, hypersensitivity and the specific effect of PD-L2 remain to be determined. Better knowledge of these mechanisms will improve patient care and help predict patients at risk of developing severe toxicities to ICPIs.