La proteína relacionada con la parathormona como una nueva citoquina proinflamatoria renal-estudios en un modelo experimental de nefropatía obstructiva

espanolLa Proteina relacionada con la parathormona (PTHrP) se ha descrito recientemente como un posible factor promotor de la fibrosis en un modelo de nefrotoxicidad por acido folico. La inflamacion es uno de las etapas clave en la fibrogenesis asociada al dano renal. En la presente Tesis Doctoral hemos estudiado el posible papel de la PTHrP en el proceso inflamatorio tras la obstruccion ureteral unilateral en el raton, un modelo bien caracterizado de inflamacion renal. Para ello, utilizamos ratones transgenicos que sobreexpresan la PTHrP de forma constitutiva en las celulas del tubulo proximal y ratones normales sometidos a modulacion farmacologica de la expresion de esta proteina. Ademas para dilucidad los mecanismos implicados en las acciones proinflamatorias de la PTHrP utilizamos cultivos de celulas tubuloepiteliales y macrofagos de raton in vitro. Nuestros resultados demuestran el papel crucial de la PTJrP en el proceso inflamatorio en le rinon obstruido de raton. La PTHrP, posiblemente a traves del receptor comun para PTH/PTHrP tipo 1, incrementa la expresion de varios factores proinflamatorios en las celulas tubuloepiteliales y promueve la migracion de macrofagos. Ademas, la activacion del factor nuclear-kb mediada por extracelular signal- related kinase (ERK) parece ser un mecanismo importante a traves del cual la PTHrP induce sus efectos proinflamatorios en el rinon. Estos hallazgos sugieren que la PTHrP podria considerarse como un nuevo marcador de inflamacion y/o una diana terapeutica en la neforpatia obstructiva. EnglishParathyroid hormone-related protein (PTHrP) has recently shown to promote fibrosis in a model of nephrotoxic acute renal injury by folic acid. Inflammation is a major event associated with fibrogenesis in the damaged kidney. In the present Doctoral Thesis, we assessed whether PTHrP might act as a renal proinflammatory factor after unilateral ureteral obstruction in mice, a well characterized model of inflammation. To this aim, we used mice overexpressing PTHrP specifically in the proximal tubule, as well as normal mice with pharmacological modulation of renal PTHrP expression. Furthermore, in vitro studies were performed to elucidate the mechanisms implicated in the proinflammatory actions of PTHrP in mouse tubuloepithelial cells and macrophages. Our findings demonstrate the critical role of PTHrP on the inflammatory process following kidney obstruction in mice. In vitro data indicate that this protein increases the expression of several pro-inflammatory factors in tubuloepithelial cells, and promotes monocyte/macrophage migration. Moreover, sequential activation of extracellular signal-related kinase (ERK) and nuclear factor(NF)-κB seems to be an important pathway whereby PTHrP may trigger renal inflammation. PTHrP is thus emerging as a new inflammation marker and a putative therapeutic target in the obstructed kidney.