Hydrogen sulfide regulation in redox homeostasis and programmed cell death: mechanistic insights and implications in cancer

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作者
Alan Y. Deng,Lulu Chen,Hai Huang,Qin Tang,Yajuan Lu,Jie Cao,Yingchao Liu,Yunyi Wu,Fengguang Pan,Yan-Chun Li,Xiangmin Tong,Jing Du
出处
期刊:Journal of Advanced Research [Elsevier]
被引量:2
标识
DOI:10.1016/j.jare.2025.10.001
摘要

Hydrogen sulfide (H2S), a key endogenous gaseous mediator derived from sulfur-containing amino acid metabolism, exhibits a concentration-dependent duality in cancer. At physiological concentrations, H2S exerts antioxidant effects by activating the NRF2/Keap1 pathway and suppressing lipid peroxidation, thereby promoting tumor cell survival. In contrast, supraphysiological levels of H2S induce programmed cell death (PCD) by impairing mitochondrial homeostasis, triggering reactive oxygen species (ROS) bursts, and modifying critical proteins via persulfidation. The complex interplay between H2S and PCD pathways highlights its potential as a therapeutic target, with emerging strategies focusing on modulating endogenous H2S production and developing targeted H2S-releasing compounds. Current pharmacological approaches include inhibiting H2S-synthesizing enzymes and exogenous administration of H2S donors, which have shown promise in preclinical models and clinical trials for overcoming therapy resistance and enhancing treatment efficacy. This review establishes the integrative framework bridging H2S biology with six distinct PCD modalities, focusing on its potential therapeutic applications in cancer therapy. It further investigates the core challenges in clinical translation of H2S-based therapies, particularly the dual hurdles of achieving targeted delivery and managing concentration-dependent effects. To overcome these challenges, we outline emerging translational strategies that leverage enzyme-targeted inhibitors, repurpose H2S-modulating drugs already approved by the FDA, and integrate novel nano-theranostic platforms capable of stimulus-triggered and spatially precise release of H2S. Future research should prioritize developing intelligent delivery systems with precise spatiotemporal control, and deciphering the dynamic regulation of H2S-mediated PCD, which will be essential for advancing these mechanistic insights into precision oncology therapeutics.
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