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Doxorubicin-formaldehyde conjugates targeting αvβ3 integrin

前药 结合 化学 阿霉素 IC50型 代谢物 立体化学 生物化学 药理学 体外 生物 数学 遗传学 数学分析 化疗
作者
David J. Burkhart,Brian T. Kalet,Michael P. Coleman,Glen C. Post,Tad H. Koch
出处
期刊:Molecular Cancer Therapeutics [American Association for Cancer Research]
卷期号:3 (12): 1593-1604 被引量:63
标识
DOI:10.1158/1535-7163.1593.3.12
摘要

Abstract We have reported the synthesis and biological evaluation of a prodrug to a doxorubicin active metabolite. Under physiologic conditions, release of the active metabolite, a conjugate of doxorubicin with formaldehyde, occurs with a half-life of 1 hour. To direct this prodrug to tumor, we designed two conjugates of the prodrug, doxsaliform, with the αvβ3-targeting peptides, CDCRGDCFC (RGD-4C) and cyclic-(N-Me-VRGDf) (Cilengitide). We now report the synthesis of these doxsaliform-peptide conjugates and their evaluation using MDA-MB-435 cancer cells. A hydroxylamine ether tether was used to attach 5″-formyldoxsaliform to RGD-4C in its acyclic form via an oxime functional group. The construct acyclic-RGD-4C-doxsaliform showed good binding affinity for αvβ3 in the vitronection cell adhesion assay (IC50 = 10 nmol/L) and good growth inhibition of MDA-MB-435 breast cancer cells (IC50 = 50 nmol/L). In its bicyclic forms, RGD-4C showed less affinity for αvβ3 and significantly less water solubility. Cyclic-(N-Me-VRGDf) was modified by substitution of d-4-aminophenylalanine for d-phenylalanine to provide a novel attachment point for doxsaliform. The conjugate, cyclic-(N-Me-VRGDf-NH)-doxsaliform, maintained a high affinity for αvβ3 (IC50 = 5 nmol/L) in the vitronectin cell adhesion assay relative to the peptide bearing only the tether (0.5 nmol/L). The IC50 for growth inhibition of MDA-MB-435 cells was 90 nmol/L. Flow cytometry and growth inhibition experiments suggest that the complete drug construct does not penetrate through the plasma membrane, but the active metabolite does on release from the targeting group. These drug conjugates could have significantly reduced side effects and are promising candidates for in vivo evaluation in tumor-bearing mice.

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