Discovery of thiophen-2-ylmethylene bis-dimedone derivatives as novel WRN inhibitors for treating cancers with microsatellite instability

微卫星不稳定性 基因组不稳定性 解旋酶 癌症 化学 癌症研究 DNA修复 癌细胞 DNA损伤 药效团 程序性细胞死亡 DNA 遗传学 细胞凋亡 生物 生物化学 微卫星 基因 核糖核酸 等位基因
作者
Hwasun Yang,Miso Kang,Seonyeong Jang,Soo Yeon Baek,Jiwon Kim,Gyeong Un Kim,Dongwoo Kim,Junsu Ha,Jong Seung Kim,Cheulhee Jung,Nam‐Jung Kim,Sung‐Yup Cho,Woong‐Hee Shin,Juyong Lee,Junsu Ko,Ansoo Lee,Gyochang Keum,Sanghee Lee,Taek Kang
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:100: 117588-117588
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2024.117588
摘要

Microsatellite instability (MSI) is a hypermutable condition caused by DNA mismatch repair system defects, contributing to the development of various cancer types. Recent research has identified Werner syndrome ATP-dependent helicase (WRN) as a promising synthetic lethal target for MSI cancers. Herein, we report the first discovery of thiophen-2-ylmethylene bis-dimedone derivatives as novel WRN inhibitors for MSI cancer therapy. Initial computational analysis and biological evaluation identified a new scaffold for a WRN inhibitor. Subsequent SAR study led to the discovery of a highly potent WRN inhibitor. Furthermore, we demonstrated that the optimal compound induced DNA damage and apoptotic cell death in MSI cancer cells by inhibiting WRN. This study provides a new pharmacophore for WRN inhibitors, emphasizing their therapeutic potential for MSI cancers.
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