Lysosome-targeting protein degradation: from mechanistic insights to strategic design

溶酶体不仅是细胞内生物大分子降解的终点，更是整合营养感知、信号转导与代谢调控的核心枢纽，其功能紊乱与肿瘤、神经退行性疾病及免疫失衡等多种病理状态密切相关。近年来，基于溶酶体的靶向蛋白降解技术（lysosome-targeting protein degradation，LTPD）迅速演进，逐步成为应对“蛋白酶体难以降解靶点”的重要策略，尤其在膜蛋白、蛋白聚集体、功能受损的细胞器以及脂质类分子的去除方面展现出独特优势。LTPD通过“可编程”化学设计实现对溶酶体通路的精准操控，不仅拓展了蛋白质功能调控的化学空间，也为疾病治疗开辟了多维度的干预策略。本综述总结了LTPD的最新进展，从分子设计原理、作用机制到降解范围进行梳理，旨在揭示化学方法如何精准调控溶酶体通路，以期为生命过程解析与疾病干预提供新的理论框架与化学策略。