Hif-1a suppresses ROS-induced proliferation of cardiac fibroblasts following myocardial infarction

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作者
Vaibhao Janbandhu,Vikram J. Tallapragada,Ralph Patrick,Yanzhen Li,Dhanushi Abeygunawardena,David T. Humphreys,Ella MMA Martin,Alexander Ward,Osvaldo Contreras,Nona Farbehi,Ernestene Yao,Junjie Du,Sally L. Dunwoodie,Nenad Bursac,Richard P. Harvey
出处
期刊:Cell Stem Cell [Elsevier BV]
卷期号:29 (2): 281-297.e12 被引量:154
标识
DOI:10.1016/j.stem.2021.10.009
摘要

We report that cardiac fibroblasts (CFs) and mesenchymal progenitors are more hypoxic than other cardiac interstitial populations, express more hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), and exhibit increased glycolytic metabolism. CF-specific deletion of Hif-1a resulted in decreased HIF-1 target gene expression and increased mesenchymal progenitors in uninjured hearts and increased CF activation without proliferation following sham injury, as demonstrated using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). After myocardial infarction (MI), however, there was ∼50% increased CF proliferation and excessive scarring and contractile dysfunction, a scenario replicated in 3D engineered cardiac microtissues. CF proliferation was associated with higher reactive oxygen species (ROS) as occurred also in wild-type mice treated with the mitochondrial ROS generator MitoParaquat (MitoPQ). The mitochondrial-targeted antioxidant MitoTEMPO rescued Hif-1a mutant phenotypes. Thus, HIF-1α in CFs provides a critical braking mechanism against excessive post-ischemic CF activation and proliferation through regulation of mitochondrial ROS. CFs are potential cellular targets for designer antioxidant therapies in cardiovascular disease.
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