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Discovery and Optimization of N-Acyl-6-sulfonamide-tetrahydroquinoline Derivatives as Novel Non-Steroidal Selective Glucocorticoid Receptor Modulators

转换抑制 交易激励 化学 糖皮质激素受体 糖皮质激素 磺胺 IC50型 药理学 受体 立体化学 生物化学 体外 内科学 基因表达 医学 基因
作者
Dan Li,Qinqin Xia,Jinping Pang,Xueping Hu,Longling Wang,Jiajia Wang,Zhaoxu Yang,Lei Xu,Siyu Wang,Qinjie Weng,Sunliang Cui,Tingjun Hou
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (23): 15710-15724 被引量:6
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01082
摘要

Selective glucocorticoid receptor modulators (SGRMs), which can dissociate the transactivation from the transrepression of the glucocorticoid receptor (GR), are regarded as very promising therapeutics for inflammatory and autoimmune diseases. We previously discovered a SGRM HP-19 based on the passive antagonistic conformation of GR and bioassays. In this study, we further analyzed the dynamic changes of the passive antagonistic state upon the binding of HP-19 and designed and synthesized 62 N-acyl-6-sulfonamide-tetrahydroquinoline derivatives by structural optimization of HP-19. Therein, compound B53 exhibits the best transrepression activity (IC50 NF-κB = 0.009 ± 0.001 μM) comparable with dexamethasone (IC50 NF-κB = 0.005 ± 0.001 μM) and no transactivation activity. B53 can efficiently reduce the expression of inflammatory factors IL-6, IL-1β, TNF-α, and so on and makes a milder adverse effect and is highly specific to GR. Furthermore, B53 is able to significantly relieve dermatitis on a mouse model via oral drug intervention.
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