Transcriptional profile of tumor microenvironment secretome for identification of potential cachexia mediators

A caquexia é uma síndrome metabólica comumente encontrada em pacientes com cânceres de pâncreas ou pulmão. É caracterizada pela perda de massa muscular, com ou sem perda de tecido adiposo, a qual não pode ser revertida por suporte nutricional, e que induz pior resposta aos tratamentos radio e quimioterápicos e menor sobrevida. Os pacientes com caquexia apresentam alterações funcionais em processos fisiológicos, metabólicos e imunológicos, que resultam em desequilíbrio energético e proteico. Mediadores plasmáticos circulantes (fatores indutores de caquexia; FICs) desempenham um papel crucial no desenvolvimento de alterações sistêmicas que ocorrem na caquexia associada ao câncer. Embora muitos fatores derivados do tumor já tenham sido implicados com a patogênese da síndrome, as associações foram geralmente baseadas em seus níveis plasmáticos ou no perfil de expressão gênica na massa tumoral, mas ainda não é conhecido perfil de expressão dos FICs em células específicas que compõe o microambiente tumoral (MAT). Além das células tumorais, o MAT é composto por células residentes e recrutadas e pelas moléculas secretadas por essas células (secretoma). O presente projeto tem como objetivos caracterizar: 1) o perfil transcricional do secretoma de células do MAT de pacientes com câncer de pulmão (carcinoma pulmonar de células não pequenas; CPCNP), e 2) o perfil de expressão de FICs secretados em células individuais de pacientes com câncer de pâncreas (adenocarcinoma ductal pancreático; ADP). Para isso, foram utilizados dados de expressão gênica global, disponíveis publicamente, de pacientes potencialmente caquéticos com CPCNP (determinados por análises tomográficas) e ADP, separadamente. Os dados transcriptômicos dos componentes do secretoma foram correlacionados com dados clínicos e de composição de células do sistema imune do MAT. Finalmente, avaliamos computacionalmente a potencial ação sinérgica de FICs, selecionados do secretoma, e sua interação com tecidos e órgãos afetados na caquexia através de predições de ligantes e receptores. Nossa estratégia permitiu identificar que pacientes caquéticos com CPCNP apresentam altos níveis de expressão de citocinas pró-inflamatórias derivadas principalmente de células T CD8. Além disso, esses pacientes apresentam um aumento de células exauridas em seu MAT. Para a análise dos pacientes com câncer de pâncreas, foi possível caracterizar o perfil celular de mediadores centrais da caquexia em resolução de células única, e predizer suas interações com receptores de tecidos-alvo na caquexia. Esses mediadores foram detectados como expressos em altos níveis pelas células neoplásicas pancreáticas. Dessa forma, nossos achados caracterizam o perfil de expressão de FICs secretados por células específicas do MAT em tumores de pulmão e pâncreas, bem como suas interações com o músculo esquelético, fígado e tecido adiposo. Em conjunto, nossos resultados servirão de base para o desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas visando à minimização da perda de massa muscular, aumentando, assim, a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com caquexia associada aos cânceres de pulmão e pâncreas.