Sunitinib inhibits RNase L by destabilizing its active dimer conformation

舒尼替尼 核糖核酸酶 核糖核酸酶P 核糖核酸酶H 二聚体 化学 结合位点 核糖核酸酶PH 生物化学 分子生物学 生物 核糖核酸 癌症 基因 遗传学 有机化学
作者
Jessica Tang,Yingjie Wang,Huan Zhou,Yuxin Ye,Manisha Talukdar,Ziyang Fu,Zhihong Liu,Jihui Li,Dante Neculai,Jiali Gao,Hao Huang
出处
期刊:Biochemical Journal [Portland Press]
卷期号:477 (17): 3387-3399 被引量:10
标识
DOI:10.1042/bcj20200260
摘要

The pseudokinase (PK) RNase L is a functional ribonuclease and plays important roles in human innate immunity. The ribonuclease activity of RNase L can be regulated by the kinase inhibitor sunitinib. The combined use of oncolytic virus and sunitinib has been shown to exert synergistic effects in anticancer therapy. In this study, we aimed to uncover the mechanism of action through which sunitinib inhibits RNase L. We solved the crystal structures of RNase L in complex with sunitinib and its analogs toceranib and SU11652. Our results showed that sunitinib bound to the ATP-binding pocket of RNase L. Unexpectedly, the αA helix linking the ankyrin repeat-domain and the PK domain affected the binding mode of sunitinib and resulted in an unusual flipped orientation relative to other structures in PDB. Molecular dynamics simulations and dynamic light scattering results support that the binding of sunitinib in the PK domain destabilized the dimer conformation of RNase L and allosterically inhibited its ribonuclease activity. Our study suggested that dimer destabilization could be an effective strategy for the discovery of RNase L inhibitors and that targeting the ATP-binding pocket in the PK domain of RNase L was an efficient approach for modulating its ribonuclease activity.
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