Identification of 1-(3-(6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea Hydrochloride (CEP-32496), a Highly Potent and Orally Efficacious Inhibitor of V-RAF Murine Sarcoma Viral Oncogene Homologue B1 (BRAF) V600E

化学 MAPK/ERK通路 喹唑啉 激酶 细胞生长 药理学 突变体 铅化合物 细胞毒性 细胞培养 效力 蛋白激酶A 立体化学 体外 生物化学 医学 生物 遗传学 基因
作者
Martin W. Rowbottom,Raffaella Faraoni,Qi Chao,Brian T. Campbell,Andiliy Lai,Eduardo L. Setti,Maiko Ezawa,Kelly G. Sprankle,Sunny Abraham,Lan P. Tran,Brian Struss,Michael J. Gibney,Robert C. Armstrong,Ruwanthi N. Gunawardane,Ronald R. Nepomuceno,Ianina Valenta,Helen Hua,Michael F. Gardner,Merryl Cramer,Dana Gitnick
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:55 (3): 1082-1105 被引量:56
标识
DOI:10.1021/jm2009925
摘要

The Ras/RAF/MEK/ERK mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway plays a central role in the regulation of cell growth, differentiation, and survival. Expression of mutant BRAF(V600E) results in constitutive activation of the MAPK pathway, which can lead to uncontrolled cellular growth. Herein, we describe an SAR optimization campaign around a series of quinazoline derived BRAF(V600E) inhibitors. In particular, the bioisosteric replacement of a metabolically sensitive tert-butyl group with fluorinated alkyl moieties is described. This effort led directly to the identification of a clinical candidate, compound 40 (CEP-32496). Compound 40 exhibits high potency against several BRAF(V600E)-dependent cell lines and selective cytotoxicity for tumor cell lines expressing mutant BRAF(V600E) versus those containing wild-type BRAF. Compound 40 also exhibits an excellent PK profile across multiple preclinical species. In addition, significant oral efficacy was observed in a 14-day BRAF(V600E)-dependent human Colo-205 tumor xenograft mouse model, upon dosing at 30 and 100 mg/kg BID.
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