Tyrosine Kinase Inhibitors. 16. 6,5,6-Tricyclic Benzothieno[3,2-d]pyrimidines and Pyrimido[5,4-b]- and -[4,5-b]indoles as Potent Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase

药效团 化学 双环分子 立体化学 取代基 戒指(化学) 效力 三环 酪氨酸激酶 结构-活动关系 化学合成 受体 体外 生物化学 有机化学
作者
H. D. Hollis Showalter,Alexander J. Bridges,Hongyu Zhou,Anthony D. Sercel,Amy McMichael,David W. Fry
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:42 (26): 5464-5474 被引量:84
标识
DOI:10.1021/jm9903949
摘要

Several elaborations of the fundamental anilinopyrimidine pharmacophore have been reported as potent and selective inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFr) tyrosine kinase. This paper reports on a series of inhibitors whereby some 6,5-bicyclic heteroaromatic systems were fused through their C-2 and C-3 positions to this anilinopyrimidine pharmacophore. Although the resulting tricycles did not produce the enormous potency of some of the (5/6),6,6-bicyclic systems, the best of them had IC(50)s for the EGFr TK around 1 nM. Investigation of 4-position side chains in the indolopyrimidines confirmed that m-bromoaniline was an optimal substituent for potency. Investigation of substitution within the C-(benzo)ring of benzothienopyrimidines confirmed that introduction of an extra ring can change sharply the effects of substituents when compared to similar bicyclic nuclei, and only two substituents were found which even moderately enhanced inhibitory activity over the parent compound for this series.
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