Lactate Accelerates Cancer Progression Through the ERK-GCN5 Lactylation-Phosphorylation Feedback Cascade

级联 磷酸化 MAPK/ERK通路 癌症研究 磷酸化级联 材料科学 细胞生物学 心理学 化学 医学 生物 蛋白质磷酸化 蛋白激酶A 色谱法
作者
Bingsong Huang,Yuping Chen,Gaofeng Cui,Georges Mer,Chunglong Zhong,Jian Yuan
出处
期刊:Social Science Research Network [Social Science Electronic Publishing]
标识
DOI:10.2139/ssrn.4603952
摘要

Released lactate promotes cancer progression, but the mechanisms remain unclear. Here, we found lactate activated MAPK pathway through ERK-lactylation to promote cancer progression. Moreover, we identified the GCN5 as the lactyl-transferase for ERK lactylation. Interestingly, activated ERK phosphorylated GCN5 and promoted GCN5 lactyl-transferase activity for ERK, which formed the positive feedback loop to facilitate lactate-mediated cancer progression. Mechanistically, ERK-K231 lactylation decreased the dissociation energy between ERK and MEK by 1.7 kcal/mol, due to the reduced electrostatic interaction between ERK-K231 and MEK-D217. This facilitated the dissociation of ERK from MEK kinases, which in turn induced ERK dimerization and activation. Hence, we developed a cell-penetrating peptide to specifically inhibit the ERK lactylation, and demonstrated the peptide impaired the tumor growth with KRAS-mutant. Taken together, we define a molecular mechanism that lactate accelerates cancer progression through ERK-GCN5 lactylation-phosphorylation cascade and provide a strategy to target ERK lactylation, especially for RAS-MAPK-driven cancers.
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