Discovery and Optimization of Novel Antagonists to the Human Neurokinin-3 Receptor for the Treatment of Sex-Hormone Disorders (Part I)

体内 化学 药代动力学 敌手 药理学 激素 促黄体激素 受体 药效学 内科学 医学 生物化学 生物 生物技术
作者
Hamid R. Hoveyda,Graeme L. Fraser,Marie‐Odile Roy,Guillaume Dutheuil,Frédéric Batt,Mohamed El Bousmaqui,Julien Korac,François Lenoir,Alexey Lapin,Sophie Noël,Sébastien Blanc
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:58 (7): 3060-3082 被引量:30
标识
DOI:10.1021/jm5017413
摘要

Neurokinin-3 receptor (NK3R) has recently emerged as important in modulating the tonic pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) release. We therefore decided to explore NK3R antagonists as therapeutics for sex-hormone disorders that can potentially benefit from lowering GnRH pulsatility with consequent diminished levels of plasma luteinizing hormone (LH) and correspondingly attenuated levels of circulating androgens and estrogens. The discovery and lead optimization of a novel N-acyl-triazolopiperazine NK3R antagonist chemotype achieved through bioisosteric lead change from the high-throughput screening (HTS) hit is described. A concomitant improvement in the antagonist bioactivity and ligand lipophilic efficiency (LLE) parameter were the principal guidelines in the lead optimization efforts. Examples of advanced lead analogues to demonstrate the amenability of this chemotype to achieving a suitable pharmacokinetic (PK) profile are provided as well as pharmacokinetic–pharmacodynamic (PKPD) correlations to analyze the trends observed for LH inhibition in castrated rats and monkeys that served as preliminary in vivo efficacy models.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
FashionBoy应助甜甜晓露采纳,获得10
4秒前
忆韶完成签到,获得积分10
4秒前
圆圆酱完成签到 ,获得积分10
5秒前
小不完成签到 ,获得积分10
7秒前
wp4455777完成签到,获得积分10
11秒前
思源应助科研通管家采纳,获得10
19秒前
薰硝壤应助科研通管家采纳,获得10
19秒前
薰硝壤应助科研通管家采纳,获得10
19秒前
薰硝壤应助科研通管家采纳,获得10
19秒前
sunzhou2008完成签到,获得积分10
20秒前
雷锋完成签到 ,获得积分10
22秒前
聪慧语山完成签到 ,获得积分10
24秒前
和平使命应助请叫我鬼才采纳,获得10
30秒前
golfgold完成签到,获得积分10
31秒前
xz完成签到 ,获得积分10
31秒前
hdc12138完成签到,获得积分10
32秒前
小小雨泪完成签到,获得积分10
32秒前
沉静寒云完成签到 ,获得积分10
37秒前
科研科研完成签到 ,获得积分10
37秒前
潇洒醉山完成签到 ,获得积分10
39秒前
hanliulaixi完成签到 ,获得积分10
41秒前
追梦人完成签到 ,获得积分10
42秒前
舒适静丹完成签到,获得积分10
43秒前
轩辕德地完成签到,获得积分10
43秒前
瞬间de回眸完成签到 ,获得积分10
44秒前
why完成签到,获得积分10
47秒前
48秒前
52秒前
feijelly完成签到 ,获得积分10
52秒前
时鹏飞完成签到 ,获得积分10
1分钟前
jiudai完成签到 ,获得积分10
1分钟前
无为完成签到 ,获得积分10
1分钟前
织心完成签到 ,获得积分10
1分钟前
她的城完成签到,获得积分10
1分钟前
时尚的梦曼完成签到,获得积分10
1分钟前
tonight完成签到 ,获得积分10
1分钟前
活泼的似狮完成签到,获得积分10
1分钟前
合适醉蝶完成签到 ,获得积分10
1分钟前
喜悦香萱完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
高分求助中
좌파는 어떻게 좌파가 됐나:한국 급진노동운동의 형성과 궤적 2500
Sustainability in Tides Chemistry 1500
TM 5-855-1(Fundamentals of protective design for conventional weapons) 1000
Cognitive linguistics critical concepts in linguistics 800
Threaded Harmony: A Sustainable Approach to Fashion 799
Livre et militantisme : La Cité éditeur 1958-1967 500
氟盐冷却高温堆非能动余热排出性能及安全分析研究 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3052652
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2709891
关于积分的说明 7418319
捐赠科研通 2354494
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1246122
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 605951
版权声明 595921