Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression

爆裂 神经科学 NMDA受体 氯胺酮 抗抑郁药 单胺类 无血性 封锁 海马体 心理学 医学 中枢神经系统 受体 多巴胺 内科学 血清素
作者
Yan Yang,Yihui Cui,Kangning Sang,Yiyan Dong,Zheyi Ni,Shuangshuang Ma,Hailan Hu
出处
期刊:Nature [Nature Portfolio]
卷期号:554 (7692): 317-322 被引量:924
标识
DOI:10.1038/nature25509
摘要

The N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) antagonist ketamine has attracted enormous interest in mental health research owing to its rapid antidepressant actions, but its mechanism of action has remained elusive. Here we show that blockade of NMDAR-dependent bursting activity in the 'anti-reward center', the lateral habenula (LHb), mediates the rapid antidepressant actions of ketamine in rat and mouse models of depression. LHb neurons show a significant increase in burst activity and theta-band synchronization in depressive-like animals, which is reversed by ketamine. Burst-evoking photostimulation of LHb drives behavioural despair and anhedonia. Pharmacology and modelling experiments reveal that LHb bursting requires both NMDARs and low-voltage-sensitive T-type calcium channels (T-VSCCs). Furthermore, local blockade of NMDAR or T-VSCCs in the LHb is sufficient to induce rapid antidepressant effects. Our results suggest a simple model whereby ketamine quickly elevates mood by blocking NMDAR-dependent bursting activity of LHb neurons to disinhibit downstream monoaminergic reward centres, and provide a framework for developing new rapid-acting antidepressants.
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