Eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung identifiziert Metabolismus und CD52 als neue Angriffspunkte in Ibrutinib-persistenten Mantelzelllymphomzellen

Der Einsatz von Ibrutinib verbessert die Überlebensrate von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom, einer reifen B‑Zell-Neoplasie. Jedoch sind Rückfälle nach der Behandlung mit diesem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor häufig und resultieren in einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten. Durch eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung können Trends in der Genexpression von Mantelzelllymphomzellen im Verlauf einer Ibrutinib-Behandlung nachvollzogen und gezielte Therapieansätze basierend auf den entdeckten Resistenzmechanismen definiert werden. Die Ibrutinib-sensitive Mantelzelllymphomzelllinie REC‑1 wurde für 6 h und 48 h mit Ibrutinib behandelt. Die Veränderungen im Transkriptom überlebender Zellen wurden mit der Einzelzell-RNA-Sequenzierung auf Basis der 10× Genomics-Tröpfchen-Mikrofluidik analysiert. Die beobachteten Anpassungen an die Ibrutinib-Therapie wurden mittels extrazellulärer Flux-Analyse und Durchflusszytometrie näher untersucht. Eine Subgruppe der REC‑1 wies das Potenzial zur Interaktion mit dem Tumormikromilieu und damit ein höheres Risiko für aggressives Verhalten und Therapieresistenz auf. Durch die Ibrutinib-Behandlung wurde die NF-κB-Signalübertragung reduziert. Hingegen steigerten die Zellen die Expression von Genen des B‑Zell-Rezeptors und von Oberflächenantigenen wie CD52 und stellten ihren Metabolismus um, wodurch eine erhöhte Abhängigkeit von der oxidativen Phosphorylierung entstand. Oxidative Phosphorylierung und CD52 könnten als neue Ansätze für Ibrutinib Kombinations- oder Konsolidierungstherapien dienen, wodurch Resistenzmechanismen umgangen und Mantelzelllymphompatienten eine bessere Prognose ermöglicht wird.