Development and Application of Machine Learning Potentials for QM/MM Simulations of Biomolecular Systems

Enzymatische Reaktionen sind von lebensnotwendiger Bedeutung, und das Verständnis ihrer Mechanismen ist entscheidend für das rationale Enzymdesign. Molekulare Simulationen bieten ein leistungsfähiges Werkzeug, um diese Reaktionen auf atomarer Ebene zu untersuchen, doch mit diesen multiskaligen Simulationen geht eine enorme Diskrepanz zwischen räumlichen und zeitlichen Skalen einher. Der QM/MM-Ansatz schließt diese Lücke, indem das aktive Zentrum mit Quantum Mechanical (QM)-Methoden und die Umgebung mit Molecular Mechanics (MM)-Methoden behandelt wird. Mit weniger präzisen semi-empirischen QM-Methoden lassen sich längere Zeitskalen erreichen. Mit Machine Learning Potentials (MLPs) lässt sich die Genauigkeit von QM zu MM-Kosten erreichen. Allerdings sind MLPs in QM/MM-Simulationen noch herausfordernd, insbesondere bei elektrostatischen Wechselwirkungen, da die meisten MLPs auf Vakuum ausgelegt sind. Weiterhin sind effektive Trainingsdatenerzeugung und Stabilitätsgewährleistung keine trivialen Aufgaben. Diese Arbeit entwickelt, vergleicht und validiert systematisch ML/MM-Ansätze für enzymatische Reaktionen, von der Trainingsdaten-Generierung über die Auswahl der Architektur bis hin zu Produktionssimulationen. Das letztendliche Ziel dieser Arbeit ist es, für enzymatische Reaktionen die Genauigkeit von QM zu den Kosten von MM zu erreichen, um Routinesimulationen der enzymatischen Katalyse mit hoher Genauigkeit und Effizienz zu ermöglichen. In Kapitel 4 werden verschiedene Stichprobenverfahren zur Generierung von MLP-Trainingsdaten verglichen. Potentialhyperflächen-Scans, Metadynamik und unsicherheitsbasiertes Sampling werden anhand ihrer Konfigurationsraumabdeckung und ihrer MLP-Leistung in einer Kreuzvalidierung bewertet. In Kapitel 5 liegt der Schwerpunkt auf der Reproduktion des elektrostatischen Potenzials für eine kontinuierliche Ladungsverteilung mithilfe von Partitionierungsschemata, die Partialladungen zuweisen. Die Leistung jedes Schemas wird anhand seiner Fähigkeit zur Reproduktion des elektrostatischen Potenzials sowie seiner Eignung für das MLP-Training bewertet. In Kapitel 6 werden modellspezifische Hyperparameter optimiert und die Dateneffizienz bei zunehmender Datensatzgröße bewertet. Es werden mehrere unabhängige Modelle mit angepassten Datensplits im Vakuum und im Lösungsmittel trainiert, um den Vergleich des ML/MM-Trainings zu ermöglichen. Schließlich werden die trainierten Modelle in Metadynamik-Simulationen mittels Stabilitätskriterien, Potential of Mean Force (PMF)-Rekonstruktionen und Referenz-Neuberechnungen validiert.