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The small molecule tyrosine kinase inhibitor AMN107 inhibits TEL-PDGFR and FIP1L1-PDGFR in vitro and in vivo

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作者
Elizabeth H. Stover,Jing Chen,Benjamin H. Lee,Jan Cools,Elizabeth McDowell,Jennifer Adelsperger,Dana E. Cullen,Allison Coburn,Sandra A. Moore,Rachel Okabe,Doriano Fabbro,Paul W. Manley,James D. Griffin,D. Gary Gilliland
出处
期刊:Blood [American Society of Hematology]
卷期号:106 (9): 3206-3213 被引量:112
标识
DOI:10.1182/blood-2005-05-1932
摘要

AMN107 is a small molecule tyrosine kinase inhibitor developed, in the first instance, as a potent inhibitor of breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL). We tested its effectiveness against fusion tyrosine kinases TEL-platelet-derived growth factor receptorbeta (TEL-PDGFRbeta) and FIP1-like-1 (FIP1L1)-PDGFRalpha, which cause chronic myelomonocytic leukemia and hypereosinophilic syndrome, respectively. In vitro, AMN107 inhibited proliferation of Ba/F3 cells transformed by both TEL-PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha with IC50 (inhibitory concentration 50%) values less than 25 nM and inhibited phosphorylation of the fusion kinases and their downstream signaling targets. The imatinib mesylate-resistant mutant TEL-PDGFRbeta T681I was sensitive to AMN107, whereas the analogous mutation in FIP1L1-PDGFRalpha, T674I, was resistant. In an in vivo bone marrow transplantation assay, AMN107 effectively treated myeloproliferative disease induced by TEL-PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha, significantly increasing survival and disease latency and reducing disease severity as assessed by histopathology and flow cytometry. In summary, AMN107 can inhibit myeloid proliferation driven by TEL-PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha and may be a useful drug for treatment of patients with myeloproliferative disease who harbor these kinase fusions.
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