Pyruvate metabolism enzyme DLAT promotes tumorigenesis by suppressing leucine catabolism

分解代谢 新陈代谢 癌变 生物化学 化学 亮氨酸 细胞生物学 生物 氨基酸 基因
作者
Ning Wang,Siming Lu,Ziyi Cao,Huimin Li,Junting Xu,Qian Zhou,Hanrui Yin,Qiqi Qian,Xianjing Zhang,Meimei Tao,Quanxin Jiang,Peihui Zhou,Liaoyuan Zheng,Han Liu,Hongtao Li,Li Yin,Yunqing Gu,Xuefeng Dou,Haipeng Sun,Wei Wang
出处
期刊:Cell Metabolism [Cell Press]
被引量:2
标识
DOI:10.1016/j.cmet.2025.02.008
摘要

Pyruvate and branched-chain amino acid (BCAA) metabolism are pivotal pathways in tumor progression, yet the intricate interplay between them and its implications for tumor progression remain elusive. Our research reveals that dihydrolipoamide S-acetyltransferase (DLAT), a pyruvate metabolism enzyme, promotes leucine accumulation and sustains mammalian target of rapamycin (mTOR) complex activation in hepatocellular carcinoma (HCC). Mechanistically, DLAT directly acetylates the K109 residue of AU RNA-binding methylglutaconyl-coenzyme A (CoA) hydratase (AUH), a critical enzyme in leucine catabolism, inhibiting its activity and leading to leucine accumulation. Notably, DLAT upregulation correlates with poor prognosis in patients with HCC. Therefore, we developed an AUHK109R-mRNA lipid nanoparticles (LNPs) therapeutic strategy, which effectively inhibits tumor growth by restoring leucine catabolism and inhibiting mTOR activation in vivo. In summary, our findings uncover DLAT's unexpected role as an acetyltransferase for AUH, suppressing leucine catabolism. Restoring leucine catabolism with AUHK109R-mRNA LNP effectively inhibits HCC development, highlighting a novel direction for cancer research.
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