Akt-mediated phosphorylation increases the binding affinity of hTERT for importin α to promote nuclear translocation

内输蛋白 核运输 生物 端粒酶逆转录酶 核定位序列 NLS公司 磷酸化 细胞生物学 核蛋白 核出口信号 端粒酶 细胞核 生物化学 细胞质 转录因子 基因
作者
Sun Ah Jeong,Kuglae Kim,Ji Hoon Lee,Jeong Ho Seok,Prabhat Khadka,Hyun‐Soo Cho,In Kwon Chung
出处
期刊:Journal of Cell Science [The Company of Biologists]
卷期号:128 (12): 2287-2301 被引量:37
标识
DOI:10.1242/jcs.166132
摘要

ABSTRACT Telomeres are essential for chromosome integrity and protection, and their maintenance requires the ribonucleoprotein enzyme telomerase. Previously, we have shown that human telomerase reverse transcriptase (hTERT) contains a bipartite nuclear localization signal (NLS; residues 222–240) that is responsible for nuclear import, and that Akt-mediated phosphorylation of residue S227 is important for efficient nuclear import of hTERT. Here, we show that hTERT binds to importin-α proteins through the bipartite NLS and that this heterodimer then forms a complex with importin-β proteins to interact with the nuclear pore complex. Depletion of individual importin-α proteins results in a failure of hTERT nuclear import, and the resulting cytoplasmic hTERT is degraded by ubiquitin-dependent proteolysis. Crystallographic analysis reveals that the bipartite NLS interacts with both the major and minor sites of importin-α proteins. We also show that Akt-mediated phosphorylation of S227 increases the binding affinity for importin-α proteins and promotes nuclear import of hTERT, thereby resulting in increased telomerase activity. These data provide details of a binding mechanism that enables hTERT to interact with the nuclear import receptors and of the control of the dynamic nuclear transport of hTERT through phosphorylation.
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