KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenetic reprogramming

癌症研究 组蛋白甲基转移酶 表观遗传学 甲基转移酶 生物 DNA甲基化 EZH2型 转移 重编程 癌症表观遗传学 组蛋白H3 组蛋白 组蛋白甲基化 表观遗传学 癌症 甲基化 遗传学 细胞 基因表达 DNA 基因
作者
Feifei Na,Xiangyu Pan,Jingyao Chen,Xuelan Chen,Manli Wang,Pengliang Chi,Liting You,Lanxin Zhang,Ailing Zhong,Lei Zhao,Siqi Dai,Mengsha Zhang,Yiyun Wang,Bo Wang,Jianan Zheng,Yuying Wang,Jing Xu,Jian Wang,Baohong Wu,Mei Chen
出处
期刊:Nature cancer [Nature Portfolio]
卷期号:3 (6): 753-767 被引量:84
标识
DOI:10.1038/s43018-022-00361-6
摘要

Small cell lung cancer (SCLC) is notorious for its early and frequent metastases, which contribute to it as a recalcitrant malignancy. To understand the molecular mechanisms underlying SCLC metastasis, we generated SCLC mouse models with orthotopically transplanted genome-edited lung organoids and performed multiomics analyses. We found that a deficiency of KMT2C, a histone H3 lysine 4 methyltransferase frequently mutated in extensive-stage SCLC, promoted multiple-organ metastases in mice. Metastatic and KMT2C-deficient SCLC displayed both histone and DNA hypomethylation. Mechanistically, KMT2C directly regulated the expression of DNMT3A, a de novo DNA methyltransferase, through histone methylation. Forced DNMT3A expression restrained metastasis of KMT2C-deficient SCLC through repressing metastasis-promoting MEIS/HOX genes. Further, S-(5′-adenosyl)-l-methionine, the common cofactor of histone and DNA methyltransferases, inhibited SCLC metastasis. Thus, our study revealed a concerted epigenetic reprogramming of KMT2C- and DNMT3A-mediated histone and DNA hypomethylation underlying SCLC metastasis, which suggested a potential epigenetic therapeutic vulnerability. Na et al. identify KMT2C deficiency as a driver of small cell lung cancer metastasis and demonstrate that it leads to epigenetic reprogramming through histone and DNA hypomethylation by upregulating DNMT3A.
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