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PARP Inhibition Induces Synthetic Lethality and Adaptive Immunity in LKB1-Mutant Lung Cancer

PARP1 合成致死 癌症研究 克拉斯 DNA修复 生物 DNA损伤 背景(考古学) PARP抑制剂 免疫疗法 免疫系统 聚ADP核糖聚合酶 癌症 免疫学 DNA 遗传学 结直肠癌 聚合酶 古生物学
作者
Li-Li Long,Si-Cong Ma,Ze-Qin Guo,Yan-Pei Zhang,Zhenzhen Fan,Li-Juan Liu,Li Liu,Duan-Duan Han,Meng-Xin Leng,Jian Wang,Xuejun Guo,Jia-Le Tan,Xiao-Ting Cai,Yan Lin,Xinghua Pan,De‐Hua Wu,Xue Bai,Zhong‐Yi Dong
出处
期刊:Cancer Research [American Association for Cancer Research]
卷期号:83 (4): 568-581 被引量:2
标识
DOI:10.1158/0008-5472.can-22-1740
摘要

Contradictory characteristics of elevated mutational burden and a "cold" tumor microenvironment (TME) coexist in liver kinase B1 (LKB1)-mutant non-small cell lung cancers (NSCLC). The molecular basis underlying this paradox and strategies tailored to these historically difficult to treat cancers are lacking. Here, by mapping the single-cell transcriptomic landscape of genetically engineered mouse models with Kras versus Kras/Lkb1-driven lung tumors, we detected impaired tumor-intrinsic IFNγ signaling in Kras/Lkb1-driven tumors that explains the inert immune context. Mechanistic analysis showed that mutant LKB1 led to deficiency in the DNA damage repair process and abnormally activated PARP1. Hyperactivated PARP1 attenuated the IFNγ pathway by physically interacting with and enhancing the poly(ADP-ribosyl)ation of STAT1, compromising its phosphorylation and activation. Abrogation of the PARP1-driven program triggered synthetic lethality in NSCLC on the basis of the LKB1 mutation-mediated DNA repair defect, while also restoring phosphorylated STAT1 to favor an immunologically "hot" TME. Accordingly, PARP1 inhibition restored the disrupted IFNγ signaling and thus mounted an adaptive immune response to synergize with PD-1 blockade in multiple LKB1-deficient murine tumor models. Overall, this study reveals an unexplored interplay between the DNA repair process and adaptive immune response, providing a molecular basis for dual PARP1 and PD-1 inhibition in treating LKB1-mutant NSCLC.Targeting PARP exerts dual effects to overcome LKB1 loss-driven immunotherapy resistance through triggering DNA damage and adaptive immunity, providing a rationale for dual PARP and PD-1 inhibition in treating LKB1-mutant lung cancers.
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