PINK1-parkin-mediated neuronal mitophagy deficiency in prion disease

粒体自噬 帕金 品脱1 线粒体 细胞生物学 生物 程序性细胞死亡 自噬 细胞凋亡 帕金森病 生物化学 医学 疾病 内科学
作者
Jie Li,Mengyu Lai,Xixi Zhang,Zhiping Li,Dongming Yang,Mengyang Zhao,Dongdong Wang,Zhixin Sun,Sharjeel Ehsan,Wen Li,Hong‐Li Gao,Deming Zhao,Lifeng Yang
出处
期刊:Cell Death and Disease [Springer Nature]
卷期号:13 (2) 被引量:21
标识
DOI:10.1038/s41419-022-04613-2
摘要

A persistent accumulation of damaged mitochondria is part of prion disease pathogenesis. Normally, damaged mitochondria are cleared via a major pathway that involves the E3 ubiquitin ligase parkin and PTEN-induced kinase 1 (PINK1) that together initiate mitophagy, recognize and eliminate damaged mitochondria. However, the precise mechanisms underlying mitophagy in prion disease remain largely unknown. Using prion disease cell models, we observed PINK1-parkin-mediated mitophagy deficiency in which parkin depletion aggravated blocked mitochondrial colocalization with LC3-II-labeled autophagosomes, and significantly increased mitochondrial protein levels, which led to inhibited mitophagy. Parkin overexpression directly induced LC3-II colocalization with mitochondria and alleviated defective mitophagy. Moreover, parkin-mediated mitophagy was dependent on PINK1, since PINK1 depletion blocked mitochondrial Parkin recruitment and reduced optineurin and LC3-II proteins levels, thus inhibiting mitophagy. PINK1 overexpression induced parkin recruitment to the mitochondria, which then stimulated mitophagy. In addition, overexpressed parkin and PINK1 also protected neurons from apoptosis. Furthermore, we found that supplementation with two mitophagy-inducing agents, nicotinamide mononucleotide (NMN) and urolithin A (UA), significantly stimulated PINK1-parkin-mediated mitophagy. However, compared with NMN, UA could not alleviate prion-induced mitochondrial fragmentation and dysfunction, and neuronal apoptosis. These findings show that PINK1-parkin-mediated mitophagy defects lead to an accumulation of damaged mitochondria, thus suggesting that interventions that stimulate mitophagy may be potential therapeutic targets for prion diseases.
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