Decoding CAR T cell phenotype using combinatorial signaling motif libraries and machine learning

嵌合抗原受体 受体 表型 磷脂酶C 生物 主题(音乐) 计算生物学 信号转导 细胞生物学 免疫系统 免疫疗法 遗传学 基因 声学 物理
作者
Kyle G. Daniels,Shangying Wang,Miloš Simić,Hersh K. Bhargava,Sara Capponi,Yurie Tonai,Wei Yu,Simone Bianco,Wendell A. Lim
出处
期刊:Science [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:378 (6625): 1194-1200 被引量:19
标识
DOI:10.1126/science.abq0225
摘要

Chimeric antigen receptor (CAR) costimulatory domains derived from native immune receptors steer the phenotypic output of therapeutic T cells. We constructed a library of CARs containing ~2300 synthetic costimulatory domains, built from combinations of 13 signaling motifs. These CARs promoted diverse human T cell fates, which were sensitive to motif combinations and configurations. Neural networks trained to decode the combinatorial grammar of CAR signaling motifs allowed extraction of key design rules. For example, non-native combinations of motifs that bind tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs) and phospholipase C gamma 1 (PLCγ1) enhanced cytotoxicity and stemness associated with effective tumor killing. Thus, libraries built from minimal building blocks of signaling, combined with machine learning, can efficiently guide engineering of receptors with desired phenotypes.
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