The Spectrum of "TFEopathies" - Flipping the mTOR Switch in Renal Tumorigenesis

TFEB mTORC1型 毛囊素 雷氏菌 PI3K/AKT/mTOR通路 生物 P70-S6激酶1 TFE3型 雷帕霉素的作用靶点 癌症研究 细胞生物学 癌变 转录因子 信号转导 遗传学 癌症 基因 增强子
作者
Nicola Alesi,Kaushal Asrani,Tamara L. Lotan,Elizabeth P. Henske
出处
期刊:Physiology [American Physiological Society]
卷期号:39 (6): 347-359 被引量:1
标识
DOI:10.1152/physiol.00026.2024
摘要

The mammalian target of Rapamycin complex 1 (mTORC1) is a serine/threonine kinase that couples nutrient and growth factor signaling to the cellular control of metabolism and plays a fundamental role in aberrant proliferation in cancer. mTORC1 has previously been considered an “on/off” switch, capable of phosphorylating the entire pool of its substrates when activated. However, recent studies have indicated that mTORC1 may be active toward its canonical substrates, eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 (4EBP1) and S6 kinase (S6K), involved in mRNA translation and protein synthesis, and inactive toward TFEB and TFE3, transcription factors involved in the regulation of lysosome biogenesis, in several pathological contexts. Among these conditions are Birt–Hogg–Dubé syndrome (BHD) and, recently, tuberous sclerosis complex (TSC). Furthermore, increased TFEB and TFE3 nuclear localization in these syndromes, and in translocation renal cell carcinomas (tRCC), drives mTORC1 activity toward the canonical substrates, through the transcriptional activation of the Rag GTPases, thereby positioning TFEB and TFE3 upstream of mTORC1 activity toward 4EBP1 and S6K. The expanding importance of TFEB and TFE3 in the pathogenesis of these renal diseases warrants a novel clinical grouping that we term “TFEopathies.” Currently, there are no therapeutic options directly targeting TFEB and TFE3, which represents a challenging and critically required avenue for cancer research.
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