Affinity of guanine nucleotide binding proteins for their ligands: facts and artefacts

克拉斯 鸟嘌呤核苷酸交换因子 蛋白激酶B 化学 癌症研究 MAPK/ERK通路 IC50型 磷酸化 突变体 细胞生长 细胞生物学 GTP酶 生物化学 分子生物学 突变 体外 生物 基因
作者
Roger S. Goody,Matthias Frech,Alfred Wittinghofer
出处
期刊:Trends in Biochemical Sciences [Elsevier BV]
卷期号:16: 327-328 被引量:59
标识
DOI:10.1016/0968-0004(91)90134-h
摘要

KRASG12C is the most prevalent KRAS mutation in non-small cell lung cancer (NSCLC) and has emerged as a promising therapeutic target. Herein, two series of novel 4(1H)-quinolinone and urea compounds were designed based on the reported KRASG12C inhibitor SH-9. Many compounds showed significantly growth inhibitory activity against human NSCLC cells with KRASG12C mutation in cell viability assays. Compound 20a exhibited an IC50 value of 0.5 μM in KRASG12C-mutant NCI–H358 cells with 21-fold selectivity over KRASWT NCI–H2228 cells. LC-MS analysis indicated that compounds 14c, 14h and 20a covalently bound to KRASG12C rather than KRASWT. Moreover, these compounds could remarkably trap KRASG12C in its inactive state by blocking SOS1-mediated GDP/GTP exchange. Furthermore, treatment of NCI–H358 but not NCI–H2228 cells with 20a dose-dependently reduced the phosphorylation of KRAS downstream effectors ERK and AKT. Importantly, 20a significantly inhibited tumor growth in NCI–H358 xenograft models by suppressing KRASG12C signalling. These results indicate that 20a is a promising candidate worthy of further investigation.

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