Envolvimento do sistema kisspeptina hipotalâmico mediante alterações da secreção do hormônio do crescimento

Durante a puberdade, o hormônio de crescimento (GH) atua como um modulador da expressão de genes essenciais para a reprodução, como o gene Kiss1 e o Gnrh1. As kisspeptinas, produto do gene Kiss1, são consideradas os principais moduladores da atividade dos neurônios secretores do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Entretanto, é de fato desconhecido como mudanças na secreção ou sinalização do GH durante o desenvolvimento afetam a puberdade e/ou fertilidade. O objetivo do presente estudo foi avaliar se a hipersecreção e/ou a deficiência de GH modulam a reprodução a partir do comprometimento dos neurônios que expressam o gene Kiss1. Camundongos que hipersecretam GH (bGH), com deficiência espontânea de GH (Ghrhrlit/lit), animais com deleção específica do receptor de GH (GHR) em hepatócitos (Albumin/GHRflox/flox) e animais com deleção específica do GHR em neurônios que sintetizam a proteína relacionada ao agouti (AgRP), GABA ou glutamato, bem como seus respectivos animais controle, foram avaliados. O ganho de peso corporal e a maturação sexual de camundongos foram avaliados durante o desenvolvimento. A composição corporal, peso corporal, comprimento nasoanal, ciclo estral, teste de fertilidade, transmissão sináptica GABAérgica, consumo alimentar, dosagem dos hormônios luteinizante e folículo-estimulante (LH/FSH) e a expressão gênica hipotalâmica foram avaliados durante a fase adulta. Camundongos bGH exibiram maior peso e comprimento corporal, enquanto camundongos Ghrhrlit/lit eram menores. Fêmeas bGH apresentaram ciclo estral irregular e subfertilidade, mas, sem alterações na maturação sexual ou alterações dos níveis séricos de LH e FSH. Por outro lado, fêmeas Ghrhrlit/lit e Albumin/GHRflox/flox mantiveram a maturação sexual e fertilidade intactas. Curiosamente, machos bGH, Ghrhrlit/lit e Albumin/GHRflox/flox, apresentaram atraso na maturação sexual e apenas machos Ghrhrlit/lit foram considerados subférteis. Além disso, fêmeas bGH exibiram aumento do consumo alimentar e expressão alterada de genes hipotalâmicos relacionados ao controle da ingestão de alimentos (Agrp e Pomc). A transmissão sináptica GABAérgica para neurônios kisspeptina não foi alterada em fêmeas bGH. Contudo, animais com deleção do GHR em neurônios AgRP apresentaram melhora significativa no fenótipo de subfertilidade. Sendo assim, as alterações na secreção de GH e do fator de crescimento semelhante a insulina-1 (IGF-1) exercem efeitos reprodutivos dimórficos e complexos. O excesso hormonal desfavorece a fertilidade feminina predominantemente via mecanismos que envolvem o aumento de IGF-1 circulante e a ação do GH em neurônios AgRP no hipotálamo. Por outro lado, alterações dos níveis circulantes de GH/IGF-1 afetam a maturação sexual de machos, enquanto que, a deficiência de GH induz um quadro de subfertilidade. Estes achados contribuem para o entendimento sobre a complexa interação entre o eixo somatotrófico, o metabolismo energético e a regulação de funções reprodutivas, destacando a relevância de estudos que avaliem diferenças entre os sexos.