Avaliação do potencial anticancer, antimicrobiano e predições in silico de derivados 1,2,4-oxadiazólicos

Derivados 1,2,4-oxadiazóis são compostos heterocíclicos que apresentam diversas atividades farmacológicas, tais como antiasmática, antidiabética, anti-inflamatória, anticancerígena, antioxidante, antimicrobiana e atividade antipsicótica. Devido a versatilidade farmacológica dessa classe de compostos, este trabalho teve como objetivo avaliar as atividades anticâncer e antimicrobiana, uma vez que o câncer e a resistência aos antimicrobianos são dois grandes problemas no cenário de saúde global. Para isso, a atividade citotóxica e o potencial anticâncer de uma série de dez compostos 1,2,4-oxadiazóis foram avaliados frente a linhagens de células tumorais huamnas (HL-60, K562, HT-29 e MCF-7) e uma saudável (RAW 264.7). A atividade antimicrobiana dos compostos foi avaliada frente a bactérias Gram-positivas (Staphylococcus aureus e Bacillus subtillis) e Gram-negativas (Escherichia coli e Klebsiela pneumoniae), além de leveduras, como a Candida albicans e Candida guillermondii, por meio dos testes de difusão em disco de papel e teste de microdiluição em placa. Predições in sílico a respeito do perfil farmacológico das moléculas foi realizada utilizando docking molecular e de plataformas de bioinformática preditivas de dados farmacocinéticos e toxicológicos. As moléculas B1, B2, B3 e B9, respectivamente (1-(5-(p-toluil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ona; 1-(5- (m-toluil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ona; 1-(5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)propan-2-ona e 4-(5-(p-tolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)butan-2-ona), foram testadas em várias concentrações para determinar a CI50 em HL-60, que foi a linhagem mais sensível. O composto que apresentou o a menor CI50 (8,07 μg/mL) foi o B2. Este composto foi então selecionado para avaliar a capacidade de produzir alterações morfológicas em células HL-60 nas concentrações correspondentes ao valor da CI50 e 2 x CI50, senda observadas alterações condizentes de processos apoptóticos. Nos testes antimicrobianos, a CMI e CMF em C. albicans foram 312,5 μg/mL e 625 μg/mL, respectivamente, para o composto B1. Foi realizado o docking molecular para os alvos biológicos tubulina e EGFR, e os compostos B2 e B3 apresentaram potencial de interação com os alvos testados. A predição farmacocinética evidenciou que B2 e B3 satisfazem todos os critérios estabelecidos por Lipinski e Veber. A predição toxicológica para ambos compostos mostrou toxicidade oral relativamente baixa com DL50 de 1.270 mg/kg. Portanto, alguns compostos derivados 1,2,4-oxadiazóis apresentaram atividade anticâncer e relativo potencial antimicrobiano, assim como baixo potencial tóxico, o que os tornam candidatos para futuros testes visando a pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos.