Targeting Transferrin Receptor to Transport Antisense Oligonucleotides Across the Blood-Brain Barrier

基因敲除 转铁蛋白受体 血脑屏障 寡核苷酸 体内分布 药理学 转铁蛋白 医学 受体 神经科学 癌症研究 中枢神经系统 生物 体内 内科学 细胞培养 基因 生物化学 遗传学
作者
Scarlett J. Barker,Mai B. Thayer,Chaeyoung Kim,David Tatarakis,Matthew Simon,Rebekah Dial,Christian Nilewski,Robert C. Wells,Yinhan Zhou,Megan E. Afetian,Alfred E. Chappell,Kylie S. Chew,Johann Chow,Allisa Clemens,Claire B. Discenza,Jason C. Dugas,Chrissa A. Dwyer,Timothy Earr,Connie Ha,David Huynh,Srini Jayaraman,Wanda Kwan,Cathal Mahon,Michelle E. Pizzo,Elysia Roche,Laura Sanders,Alexander Stergioulis,Raymond K. Tong,Hai L. Tran,Joy Yu Zuchero,Anthony A. Estrada,Kapil Gadkar,Christopher MM Koth,Pascal E. Sanchez,Robert G. Thorne,Ryan J. Watts,Thomas Sandmann,Lesley A. Kane,Frank Rigo,Mark S. Dennis,Joseph W. Lewcock,Sarah L. DeVos
标识
DOI:10.1101/2023.04.25.538145
摘要

Abstract Antisense oligonucleotides (ASO) are promising therapies for neurological disorders, though they are unable to cross the blood-brain barrier (BBB) and must be delivered directly to the central nervous system (CNS). Here, we use a human transferrin receptor (TfR)-binding molecule to transport ASO across the BBB in mice and non-human primates, termed oligonucleotide transport vehicle (OTV). Systemically delivered OTV drives significant, cumulative, and sustained knockdown of the ASO target across multiple CNS regions and all major cell types. Further, systemic OTV delivery enables more uniform ASO biodistribution and knockdown compared to two other clinically relevant ASO delivery routes: a standard, high affinity TfR antibody, or direct ASO delivery to the CSF. Together, our data support systemically delivered OTV as a potential therapeutic platform for neurological disorders. One-Sentence Summary Systemically dosed OTV delivered via TfR1 targeting shows widespread and cumulative target knockdown in the mouse and NHP CNS.
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