PARP inhibitors trap PARP2 and alter the mode of recruitment of PARP2 at DNA damage sites

PARP1 奥拉帕尼 生物 PARP抑制剂 聚ADP核糖聚合酶 DNA损伤 癌症研究 细胞生物学 分子生物学 DNA 聚合酶 遗传学
作者
Xiaohui Lin,Wenxia Jiang,Johannes Rudolph,Brian R Lee,Karolin Luger,Shan Zha
出处
期刊:Nucleic Acids Research [Oxford University Press]
卷期号:50 (7): 3958-3973 被引量:9
标识
DOI:10.1093/nar/gkac188
摘要

Abstract Dual-inhibitors of PARP1 and PARP2 are promising anti-cancer drugs. In addition to blocking PARP1&2 enzymatic activity, PARP inhibitors also extend the lifetime of DNA damage-induced PARP1&2 foci, termed trapping. Trapping is important for the therapeutic effects of PARP inhibitors. Using live-cell imaging, we found that PARP inhibitors cause persistent PARP2 foci by switching the mode of PARP2 recruitment from a predominantly PARP1- and PAR-dependent rapid exchange to a WGR domain-mediated stalling of PARP2 on DNA. Specifically, PARP1-deletion markedly reduces but does not abolish PARP2 foci. The residual PARP2 foci in PARP1-deficient cells are DNA-dependent and abrogated by the R140A mutation in the WGR domain. Yet, PARP2-R140A forms normal foci in PARP1-proficient cells. In PARP1-deficient cells, PARP inhibitors - niraparib, talazoparib, and, to a lesser extent, olaparib - enhance PARP2 foci by preventing PARP2 exchange. This trapping of PARP2 is independent of auto-PARylation and is abolished by the R140A mutation in the WGR domain and the H415A mutation in the catalytic domain. Taken together, we found that PARP inhibitors trap PARP2 by physically stalling PARP2 on DNA via the WGR-DNA interaction while suppressing the PARP1- and PAR-dependent rapid exchange of PARP2.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
刚刚
GaoZz完成签到,获得积分10
刚刚
2秒前
2秒前
兔子发布了新的文献求助10
3秒前
3秒前
3秒前
大模型应助Unifate采纳,获得10
5秒前
6秒前
科研dog完成签到,获得积分10
7秒前
xqa发布了新的文献求助30
7秒前
7秒前
大Doctor陈完成签到,获得积分10
7秒前
乐乐应助科研通管家采纳,获得10
7秒前
隐形曼青应助科研通管家采纳,获得10
7秒前
香蕉觅云应助科研通管家采纳,获得10
7秒前
7秒前
丘比特应助科研通管家采纳,获得10
7秒前
林梦婷完成签到,获得积分10
7秒前
8秒前
王瑞华发布了新的文献求助10
9秒前
晴天向日葵完成签到,获得积分10
10秒前
12秒前
林梦婷发布了新的文献求助10
13秒前
爆米花应助lizishui采纳,获得10
13秒前
酷波er应助和谐的石头采纳,获得10
13秒前
二十八画生完成签到 ,获得积分10
13秒前
天高任鸟飞完成签到,获得积分10
16秒前
16秒前
大模型应助精则养神采纳,获得10
17秒前
不倦应助柒咩咩采纳,获得10
18秒前
18秒前
含蓄浩天发布了新的文献求助10
19秒前
李健的小迷弟应助兔子采纳,获得10
20秒前
20秒前
77完成签到,获得积分20
22秒前
慕青应助王瑞华采纳,获得10
22秒前
23秒前
无私的振家完成签到,获得积分10
23秒前
24秒前
高分求助中
Manual of Clinical Microbiology, 4 Volume Set (ASM Books) 13th Edition 1000
Teaching Social and Emotional Learning in Physical Education 900
The three stars each : the Astrolabes and related texts 550
Boris Pesce - Gli impiegati della Fiat dal 1955 al 1999 un percorso nella memoria 500
Chinese-English Translation Lexicon Version 3.0 500
Recherches Ethnographiques sue les Yao dans la Chine du Sud 500
[Lambert-Eaton syndrome without calcium channel autoantibodies] 460
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 有机化学 工程类 生物化学 纳米技术 物理 内科学 计算机科学 化学工程 复合材料 遗传学 基因 物理化学 催化作用 电极 光电子学 量子力学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 2399725
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2100481
关于积分的说明 5295487
捐赠科研通 1828213
什么是DOI,文献DOI怎么找? 911229
版权声明 560142
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 487075