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Lack of Brain Insulin Receptor Substrate-1 Causes Growth Retardation, With Decreased Expression of Growth Hormone–Releasing Hormone in the Hypothalamus

内科学 内分泌学 IRS1 胰岛素 胰岛素受体 胰岛素样生长因子1受体 下丘脑 生物 葡萄糖稳态 生长激素 下调和上调 生长激素-释放激素 胰岛素样生长因子 IRS2 胰岛素抵抗 激素 受体 正中隆起 生长因子 医学 生物化学 基因
作者
Takanori Hayashi,Tetsuya Kubota,Mariko Inoue,Iseki Takamoto,Masakazu Aihara,Yoshitaka Sakurai,Nobuhiro Wada,Takashi Miki,Toshimasa Yamauchi,Naoto Kubota,Takashi Kadowaki
出处
期刊:Diabetes [American Diabetes Association]
卷期号:70 (8): 1640-1653 被引量:17
标识
DOI:10.2337/db20-0482
摘要

Insulin receptor substrate-1 (Irs1) is one of the major substrates for insulin receptor and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) receptor tyrosine kinases. Systemic Irs1-deficient mice show growth retardation, with resistance to insulin and IGF-1, although the underlying mechanisms remain poorly understood. For this study, we generated mice with brain-specific deletion of Irs1 (NIrs1KO mice). The NIrs1KO mice exhibited lower body weights, shorter bodies and bone lengths, and decreased bone density. Moreover, the NIrs1KO mice exhibited increased insulin sensitivity and glucose utilization in the skeletal muscle. Although the ability of the pituitary to secrete growth hormone (GH) remained intact, the amount of hypothalamic growth hormone–releasing hormone (GHRH) was significantly decreased and, accordingly, the pituitary GH mRNA expression levels were impaired in these mice. Plasma GH and IGF-1 levels were also lower in the NIrs1KO mice. The expression levels of GHRH protein in the median eminence, where Irs1 antibody staining is observed, were markedly decreased in the NIrs1KO mice. In vitro, neurite elongation after IGF-1 stimulation was significantly impaired by Irs1 downregulation in the cultured N-38 hypothalamic neurons. In conclusion, brain Irs1 plays important roles in the regulation of neurite outgrowth of GHRH neurons, somatic growth, and glucose homeostasis.
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