JUN promotes hypertrophic skin scarring via CD36 in preclinical in vitro and in vivo models

成纤维细胞 细胞外基质 疤痕 瘢痕疙瘩 人体皮肤 细胞生物学 肌成纤维细胞 生物 病理 癌症研究 医学 伤口愈合 纤维化 免疫学 体外 遗传学 生物化学
作者
Michelle Griffin,Mimi R. Borrelli,Julia T. Garcia,Michael Januszyk,Megan E. King,Tristan Lerbs,Lü Cui,Alessandra L. Moore,Abra H. Shen,Shamik Mascharak,Nestor M. Diaz Deleon,Sandeep Adem,Walter L. Taylor,Heather E. desJardins-Park,Marc Gastou,Ronak A. Patel,Bryan Duoto,Jan Sokol,Yuning Wei,Deshka S. Foster,Kellen Chen,Derrick C. Wan,Geoffrey C. Gurtner,H. Peter Lorenz,Howard Y. Chang,Gerlinde Wernig,Michael T. Longaker
出处
期刊:Science Translational Medicine [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:13 (609) 被引量:37
标识
DOI:10.1126/scitranslmed.abb3312
摘要

Pathologic skin scarring presents a vast economic and medical burden. Unfortunately, the molecular mechanisms underlying scar formation remain to be elucidated. We used a hypertrophic scarring (HTS) mouse model in which Jun is overexpressed globally or specifically in α-smooth muscle or collagen type I–expressing cells to cause excessive extracellular matrix deposition by skin fibroblasts in the skin after wounding. Jun overexpression triggered dermal fibrosis by modulating distinct fibroblast subpopulations within the wound, enhancing reticular fibroblast numbers, and decreasing lipofibroblasts. Analysis of human scars further revealed that JUN is highly expressed across the wide spectrum of scars, including HTS and keloids. CRISPR-Cas9–mediated JUN deletion in human HTS fibroblasts combined with epigenomic and transcriptomic analysis of both human and mouse HTS fibroblasts revealed that JUN initiates fibrosis by regulating CD36. Blocking CD36 with salvianolic acid B or CD36 knockout model counteracted JUN-mediated fibrosis efficacy in both human fibroblasts and mouse wounds. In summary, JUN is a critical regulator of pathological skin scarring, and targeting its downstream effector CD36 may represent a therapeutic strategy against scarring.
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