Direct neuronal reprogramming by temporal identity factors

生物 重编程 细胞生物学 穆勒胶质细胞 胚胎干细胞 细胞分化 细胞命运测定 转录组 染色质 转录因子 祖细胞 干细胞 遗传学 基因表达 细胞 基因
作者
Camille Boudreau-Pinsonneault,Luke Ajay David,José Alex Lourenço Fernandes,Amit Javed,Michel Fries,Pierre Mattar,Michel Cayouette
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Proceedings of the National Academy of Sciences]
卷期号:120 (19) 被引量:10
标识
DOI:10.1073/pnas.2122168120
摘要

Temporal identity factors are sufficient to reprogram developmental competence of neural progenitors and shift cell fate output, but whether they can also reprogram the identity of terminally differentiated cells is unknown. To address this question, we designed a conditional gene expression system that allows rapid screening of potential reprogramming factors in mouse retinal glial cells combined with genetic lineage tracing. Using this assay, we found that coexpression of the early temporal identity transcription factors Ikzf1 and Ikzf4 is sufficient to directly convert Müller glial (MG) cells into cells that translocate to the outer nuclear layer (ONL), where photoreceptor cells normally reside. We name these “induced ONL (iONL)” cells. Using genetic lineage tracing, histological, immunohistochemical, and single-cell transcriptome and multiome analyses, we show that expression of Ikzf1/4 in MG in vivo, without retinal injury, mostly generates iONL cells that share molecular characteristics with bipolar cells, although a fraction of them stain for Rxrg, a cone photoreceptor marker. Furthermore, we show that coexpression of Ikzf1 and Ikzf4 can reprogram mouse embryonic fibroblasts to induced neurons in culture by rapidly remodeling chromatin and activating a neuronal gene expression program. This work uncovers general neuronal reprogramming properties for temporal identity factors in terminally differentiated cells.
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