Inhibition of ATGL alleviates MASH via impaired PPARα signalling that favours hydrophilic bile acid composition in mice

作文(语言) 胆汁酸 化学 信号 下调和上调 内科学 食品科学 生物化学 细胞生物学 生物 医学 基因 语言学 哲学
作者
Emmanuel D. Dixon,Thierry Claudel,Alexander D Nardo,Alessandra Riva,Claudia Fuchs,Veronika Mlitz,Georg Busslinger,Hubert Schnarnagl,Tatjana Stojaković,Joana Séneca,Helga Hinteregger,G Grabner,Dagmar Kratky,Henkjan J. Verkade,Robert Zimmermann,Guenter Haemmerle,Michael Trauner
出处
期刊:Journal of Hepatology [Elsevier BV]
卷期号:82 (4): 658-675 被引量:32
标识
DOI:10.1016/j.jhep.2024.09.037
摘要

Despite the recent approval of drugs novel mechanistic insights and pathophysiology-oriented therapeutic options for MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) are still urgently needed. Herein, we show that pharmacological inhibition of ATGL, the key enzyme in lipid hydrolysis, using atglistatin (ATGLi), improves MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis), fibrosis, and key features of metabolic dysfunction in mouse models of MASH and liver fibrosis. Mechanistically, we demonstrated that attenuation of PPARα signalling in the liver and gut favours hydrophilic bile acid composition, ultimately interfering with dietary lipid absorption. One of the drawbacks of ATGLi is its lack of efficacy against human ATGL, thus limiting its clinical applicability. Against this backdrop, we could show that ATGL inhibition using the human inhibitor NG-497 in human primary ileum-derived organoids, Caco2 cells, and HepG2 cells translated into therapeutic mechanisms similar to ATGLi. Collectively, these findings reveal a possible new avenue for MASLD treatment.
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