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The induction of SHP-1 degradation by TAOK3 ensures the responsiveness of T cells to TCR stimulation

T细胞受体 细胞生物学 蛋白质酪氨酸磷酸酶 磷酸化 生物 磷酸酶 信号转导 T细胞 激酶 酪氨酸激酶 细胞毒性T细胞 分子生物学 化学 生物化学 免疫学 免疫系统 体外
作者
Alexandre Poirier,João V. S. Ormonde,Isabelle Aubry,Belma Melda Abidin,Chu-Han Feng,Zuzet Martínez-Córdova,Ana Maria Hincapie,Chenyue Wu,Luis‐Alberto Pérez‐Quintero,Chia-Lin Wang,Anne‐Claude Gingras,Joaquı́n Madrenas,Michel L. Tremblay
出处
期刊:Science Signaling [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:17 (817) 被引量:6
标识
DOI:10.1126/scisignal.adg4422
摘要

Thousand-and-one–amino acid kinase 3 (TAOK3) is a serine and threonine kinase that belongs to the STE-20 family of kinases. Its absence reduces T cell receptor (TCR) signaling and increases the interaction of the tyrosine phosphatase SHP-1, a major negative regulator of proximal TCR signaling, with the kinase LCK, a component of the core TCR signaling complex. Here, we used mouse models and human cell lines to investigate the mechanism by which TAOK3 limits the interaction of SHP-1 with LCK. The loss of TAOK3 decreased the survival of naïve CD4 + T cells by dampening the transmission of tonic and ligand-dependent TCR signaling. In mouse T cells, Taok3 promoted the secretion of interleukin-2 (IL-2) in response to TCR activation in a manner that depended on Taok3 gene dosage and on Taok3 kinase activity. TCR desensitization in Taok3 −/− T cells was caused by an increased abundance of Shp-1, and pharmacological inhibition of Shp-1 rescued the activation potential of these T cells. TAOK3 phosphorylated threonine-394 in the phosphatase domain of SHP-1, which promoted its ubiquitylation and proteasomal degradation. The loss of TAOK3 had no effect on the abundance of SHP-2, which lacks a residue corresponding to SHP-1 threonine-394. Modulation of SHP-1 abundance by TAOK3 thus serves as a rheostat for TCR signaling and determines the activation threshold of T lymphocytes.
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