Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors

软膜 奥拉帕尼 PARP1 PARP抑制剂 DNA修复 聚ADP核糖聚合酶 同源重组 生物 复制后修复 DNA损伤 聚合酶 癌症研究 分子生物学 DNA 化学 遗传学 DNA错配修复
作者
Junko Murai,Shar-yin N. Huang,Benu Brata Das,Amèlie Renaud,Yiping Zhang,James H. Doroshow,Jiuping Ji,Shunichi Takeda,Yves Pommier
出处
期刊:Cancer Research [American Association for Cancer Research]
卷期号:72 (21): 5588-5599 被引量:2058
标识
DOI:10.1158/0008-5472.can-12-2753
摘要

Abstract Small-molecule inhibitors of PARP are thought to mediate their antitumor effects as catalytic inhibitors that block repair of DNA single-strand breaks (SSB). However, the mechanism of action of PARP inhibitors with regard to their effects in cancer cells is not fully understood. In this study, we show that PARP inhibitors trap the PARP1 and PARP2 enzymes at damaged DNA. Trapped PARP–DNA complexes were more cytotoxic than unrepaired SSBs caused by PARP inactivation, arguing that PARP inhibitors act in part as poisons that trap PARP enzyme on DNA. Moreover, the potency in trapping PARP differed markedly among inhibitors with niraparib (MK-4827) > olaparib (AZD-2281) >> veliparib (ABT-888), a pattern not correlated with the catalytic inhibitory properties for each drug. We also analyzed repair pathways for PARP–DNA complexes using 30 genetically altered avian DT40 cell lines with preestablished deletions in specific DNA repair genes. This analysis revealed that, in addition to homologous recombination, postreplication repair, the Fanconi anemia pathway, polymerase β, and FEN1 are critical for repairing trapped PARP–DNA complexes. In summary, our study provides a new mechanistic foundation for the rational application of PARP inhibitors in cancer therapy. Cancer Res; 72(21); 5588–99. ©2012 AACR.
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