Drug–Drug, Drug–Dietary Supplement, Drug–Citrus Fruit, and Other Food Interactions—Labeling Implications

A d m in is tr a ti o n o f n if ed ip in e w it h ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ is to b e a v o id ed A D V IC O R 1 (K o s) (n ia ci n ex te n d ed -r el ea se / lo v a st a ti n ta b le ts ) N o v em b er 2 0 0 3 la b el in g W a rn in g s T h e ri sk o f m y o p a th y a p p ea rs to b e in cr ea se d b y h ig h le v el s o f H M G -C o A re d u ct a se in h ib it o ry a ct iv it y in p la sm a . L o v a st a ti n is m et a b o li ze d b y th e C Y P is o fo rm 3 A 4 . C er ta in d ru g s, th a t sh a re th is m et a b o li c p a th w a y ca n ra is e th e p la sm a le v el s o f lo v a st a ti n a n d m a y in cr ea se th e ri sk o f m y o p a th y . T h es e in cl u d e cy cl o sp o ri n e, it ra co n a zo le , k et o co n a zo le a n d o th er a n ti fu n g a l a zo le s, th e m a cr o li d e a n ti b io ti cs er y th ro m y ci n a n d cl a ri th ro m y ci n , H IV p ro te a se in h ib it o rs , th e a n ti d ep re ss a n t n ef a zo d o n e, o r la rg e q u a n ti ti es o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ (g re a te r th a n 1 q u a rt d a il y ) P re ca u ti o n s S h o u ld n o t b e a d m in is te re d w it h ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ C li n ic a l P h a rm a co lo g y : P h a rm a co k in et ic s a b so rp ti o n L o v a st a ti n a b so rp ti o n a p p ea rs to b e in cr ea se d b y a t le a st 3 0 % b y ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’; h o w ev er , th e ef fe ct is d ep en d en t o n th e a m o u n t o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ co n su m ed a n d th e in te rv a l b et w ee n ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ a n d lo v a st a ti n in g es ti o n M E V A C O R 1 (M er ck ) (L o v a st a ti n ) ta b le ts Ju n e 2 0 0 2 la b el in g C li n ic a l P h a rm a co lo g y : A b so rp ti o n L o v a st a ti n is a su b st ra te fo r C Y P 3 A 4 (s ee ‘‘ P re ca u ti o n s: D ru g In te ra ct io n s’ ’) . ‘‘ G ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ co n ta in s o n e o r m o re co m p o n en ts th a t in h ib it C Y P 3 A 4 a n d ca n in cr ea se th e p la sm a co n ce n tr a ti o n s o f d ru g s m et a b o li ze d b y C Y P 3 A 4 . In o n e st u d y (1 ), 1 0 su b je ct s co n su m ed 2 0 0 m L o f d o u b le -s tr en g th ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ (o n e ca n o f fr o ze n co n ce n tr a te d il u te d w it h o n e ra th er th a n th re e ca n s o f w a te r) th re e ti m es d a il y fo r tw o d a y s a n d a n a d d it io n a l 2 0 0 m L d o u b le -s tr en g th ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ to g et h er w it h a n d 3 0 a n d 9 0 m in fo ll o w in g a si n g le d o se o f 8 0 m g lo v a st a ti n o n th e th ir d d a y . T h is re g im en o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ re su lt ed in m ea n in cr ea se s in th e co n ce n tr a ti o n o f lo v a st a ti n a n d it s b et a -h y d ro x y a ci d m et a b o li te (C o n ti n u ed ) T ab le 4 L a b el in g E x a m p le s o f D ru g – G ra p ef ru it Ju ic e In te ra ct io n s (C o n ti n u ed ) D ru g n a m e L a b el in g se ct io n L a b el in g (a s m ea su re d b y th e a re a u n d er th e co n ce n tr a ti o n -t im e cu rv e) o f 1 5 -f o ld a n d fi v ef o ld re sp ec ti v el y (a s m ea su re d u si n g a ch em ic a l a ss a y — li q u id ch ro m a to g ra p h y / ta n d em m a ss sp ec tr o m et ry ). In a se co n d st u d y , 1 5 su b je ct s co n su m ed o n e 8 o z g la ss o f si n g le - st re n g th ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ (o n e ca n o f fr o ze n co n ce n tr a te d il u te d w it h th re e ca n s o f w a te r) w it h b re a k fa st fo r th re e co n se cu ti v e d a y s a n d a si n g le d o se o f 4 0 m g lo v a st a ti n in th e ev en in g o f th e th ir d d a y . T h is re g im en o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ re su lt ed in a m ea n in cr ea se in th e p la sm a co n ce n tr a ti o n (a s m ea su re d b y th e a re a u n d er th e co n ce n tr a ti o n -t im e cu rv e) o f a ct iv e a n d to ta l H M G -C o A re d u ct a se in h ib it o ry a ct iv it y [u si n g a v a li d a te d en zy m e in h ib it io n a ss a y d if fe re n t fr o m th a t u se d in th e fi rs t st u d y , b o th b ef o re (f o r a ct iv e in h ib it o rs ) a n d a ft er (f o r to ta l in h ib it o rs ) b a se h y d ro ly si s] o f 1 .3 4 -f o ld a n d 1 .3 6 -f o ld , re sp ec ti v el y , a n d o f lo v a st a ti n a n d it s (b et a )- h y d ro x y a ci d m et a b o li te (m ea su re d u si n g a ch em ic a l a ss a y — li q u id ch ro m a to g ra p h y / ta n d em m a ss sp ec tr o m et ry ) o f 1 .9 4 -f o ld a n d 1 .5 7 -f o ld , re sp ec ti v el y . T h e ef fe ct o f a m o u n ts o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ b et w ee n th o se u se d in th es e tw o st u d ie s o n lo v a st a ti n p h a rm a co k in et ic s h a s n o t b ee n st u d ie d W a rn in g s T h e ri sk o f m y o p a th y / rh a b d o m y o ly si s is in cr ea se d b y co n co m it a n t u se o f lo v a st a ti n w it h th e fo ll o w in g : P o te n t in h ib it o rs o f C Y P 3 A 4 : C y cl o sp o ri n e, it ra co n a zo le , k et o co n a zo le , er y th ro m y ci n , cl a ri th ro m y ci n , H IV p ro te a se in h ib it o rs , n ef a zo d o n e, o r la rg e q u a n ti ti es o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ (g re a te r th a n 1 q u a rt d a il y ), p a rt ic u la rl y w it h h ig h er d o se s o f lo v a st a ti n (s ee b el o w : ‘‘ C li n ic a l P h a rm a co lo g y : P h a rm a co k in et ic s; P re ca u ti o n s: D ru g In te ra ct io n s, C Y P 3 A 4 In te ra ct io n s’ ’) B IL T R IC ID E 1 (B a y er ) (p ra zi q u a n te l) ta b le ts A u g u st 2 0 0 4 la b el in g C li n ic a l P h a rm a co lo g y ‘‘ G ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ w a s re p o rt ed to p ro d u ce a 1 .6 -f o ld in cr ea se in th e C m a x a n d a 1 .9 -f o ld in cr ea se in th e A U C o f p ra zi q u a n te l D ru g – d ru g in te ra ct io n s H o w ev er , th e ef fe ct o f th is ex p o su re in cr ea se o n th e th er a p eu ti c ef fe ct a n d sa fe ty o f p ra zi q u a n te l h a s n o t b ee n sy st em a ti ca ll y ev a lu a te d C E N E S T IN 1 (D u ra m ed ) (s y n th et ic co n ju g a te d es tr o g en s, A ) F eb ru a ry 2 0 0 4 la b el in g C li n ic a l P h a rm a co lo g y : D ru g – d ru g in te ra ct io n s In h ib it o rs o f C Y P 3 A 4 su ch a s er y th ro m y ci n , cl a ri th ro m y ci n , k et o co n a zo le , it ra co n a zo le , ri to n a v ir a n d ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ m a y in cr ea se p la sm a co n ce n tr a ti o n s o f es tr o g en s a n d m a y re su lt in si d e ef fe ct sc C IA L IS 1 (L il ly IC O S ) (t a d a la fi l) N o v em b er 2 0 0 3 la b el in g P re ca u ti o n s: D ru g – d ru g in te ra ct io n s K et o co n a zo le (4 0 0 m g d a il y ), a se le ct iv e a n d p o te n t in h ib it o r o f C Y P 3 A 4 , in cr ea se d ta d a la fi l 2 0 -m g si n g le -d o se ex p o su re (A U C ) b y 3 1 2 % . O th er C Y P in h ib it o rs — A lt h o u g h sp ec ifi c in te ra ct io n s h a v e n o t b ee n st u d ie d , o th er C Y P 3 A 4 in h ib it o rs , su ch a s er y th ro m y ci n , it ra co n a zo le , a n d ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e, ’’ w o u ld li k el y in cr ea se ta d a la fi l ex p o su re .