Glutamine metabolism intrinsic and extrinsic regulation on macrophages effector function during atherosclerosis plaque development

Les maladies cardio-métaboliques sont un problème de santé mondiale majeur, affectant des millions de personnes dans le monde entier. L'organisation mondiale de Santé (OMS) estime que les maladies cardiovasculaires, telles que l'athérosclérose entraine du fait de ses complications, plus de 17 millions de décès par an.On sait aujourd'hui que la nature de la réponse immunitaire qui a lieu dans la plaque d'athérosclérose est un facteur central dans le devenir de la pathologie. Une grande partie de cette réponse immunitaire est soutenue par les macrophages qui vont indirectement participer à la mise en place et au développement de la plaque. Une activation excessive des macrophages peut entrainer une réponse inflammatoire incontrôlée et accélérer la progression des plaques d'athérome. L'activation des macrophages est soutenue par leur métabolisme, lui-même dépendant du microenvironnement cellulaire. Ce domaine de recherche en plein essor est appelé immuno-métabolisme. Cependant, les mécanismes sous-jacents à ce contrôle métabolique des macrophages ne sont pas totalement élucidé.Nous nous sommes intéressés au rôle de la glutamine comme source d'énergie pour les macrophages. Nous nous sommes concentrés sur son métabolisme au sein des cellules myéloïdes, qui est soutenu par 2 enzymes : la glutaminase 1 (GLS1) permettant la synthèse de glutamate à partir de glutamine et la glutamine synthétase (GS) qui produit de la glutamine à partir de glutamate. Nous avons alors modulé ces enzymes au sein des macrophages soit par une approche génétique avec des cellules myéloïdes délétées pour la GLS, soit en inhibant la GS par une approche pharmacologique.Les résultats de nos investigations ont souligné une activité plus faible de la glutaminase GLS1 dans les macrophages de la plaque d'athérosclérose dans des modèles murins qui n'était pas compensé par l'autre isoforme GLS2. La perturbation systémique du métabolisme de la glutamine dans un modèle murin de déficience hépatique en glutaminolyse n'exacerbait pas non plus le développement de l'athérosclérose induite par la déficience spécifique de GLS1 dans les macrophages. Ces résultats indiquent donc que la glutaminolyse des macrophages dépendants de GLS1 domine les fonctions intrinsèques de réparation et résolution des macrophages de la plaque d'athérome. De manière plus inattendue, nous avons observé que l'inhibition pharmacologique de la glutamine synthétase (GS) par la MSO agissait comme un rhéostat métabolique des fonctions effectrices des macrophages en fonction du milieu environnemental dans lequel ils se trouvaient. Ce rhéostat métabolique est partiellement perdu en cas de déficit en GLS1, ce qui conforte l'hypothèse originale selon laquelle la glutamine est un nutriment dominant utilisé par les macrophages pour remplir leurs fonctions effectrices. Le profilage transcriptionnel à haut débit a ensuite identifié que parmi plusieurs transporteurs membranaires Solute Carrier (SLC), SLC7A7 était très probablement l'un des importateurs dominants de glutamine qui maintenait l'influx de glutamine dans les macrophages pour soutenir la glutaminolyse dépendante de GLS1.Ces résultats mettent en lumière de nouveaux acteurs du métabolisme de la glutamine permettant la reprogrammation métabolique des macrophages de la plaque d'athérosclérose.