Abstract Die selektive C‐F‐Bindungsfunktionalisierung von Perfluoralkyl‐Einheiten birgt ein großes Potenzial für den Zugang zu funktionalisierten fluororganischen Verbindungen, stellt jedoch aufgrund der hohen C‐F‐Bindungsstärke und den damit verbundenen Selektivitätsproblemen eine Herausforderung dar. Wir berichten über einen neuen katalytischen Ansatz zur selektiven Funktionalisierung der starken C‐F‐Bindungen in polyfluorierten aliphatischen Estern und Amiden. Diese einfache Reaktion verläuft mild und operativ und mit divergenten Umsetzungen, einschließlich Hydrodefluorierung, Defluoralkylierung und Defluoralkenylierung, die eine Vielzahl von wichtigen teilfluorierten Motiven liefern. Unkomplizierte nachgeschaltete chemische Umsetzungen zu fluorierten Alkoholen, Aminen und Arzneimittelderivaten unterstreichen die Relevanz der Transformation.