Antithrombotische Mechanismen der Langzeitimmobilität

Hintergrund: Akute Immobilisierungen sind ein unabhängiger etablierter Risikofaktor für die Entwicklung venöser Thromboembolien (VTE).Während bei akuter Immobilisation das VTE-Risiko erhöht ist, weisen im Gegensatz dazu chronisch immobilisierte Patient*innen mit Querschnittslähmung und stabiler Krankengeschichte von 12-15 Monaten ohne zusätzliche VTE-Risikofaktoren eine ähnliche VTE-Rate gegenüber gesunden mobilen Patient*innen auf.Interessanterweise scheinen auch winterschlafende Braunbären während der verlängerten Phase der chronischen Immobilität von 5-7 Monaten vor einer VTE geschützt zu sein.Die zugrundeliegenden Mechanismen, die den pro-thrombogenen Zustand der akuten Immobilität in einen protektiven Phänotyp während der Langzeitimmobilität umwandeln, bleiben jedoch unzureichend verstanden.Ergebnisse: In der vorliegenden Arbeit werden die thromboprotektiven Mechanismen einer Langzeitimmobilität in einem speziesübergreifenden Ansatz vom Braunbären zum Menschen untersucht.Wir können zeigen, dass winterschlafende Braunbären während der verlängerten Phase der chronischen Immobilität keine auffälligen, klinisch-messbaren Parameter einer VTE entwickeln.Vermittelt durch eine regulierte Thrombozyten-neutrophilen Granulozyten Interaktion mit verminderter Ausbildung prothrombogener Neutrophil Extracellular Traps (NETs), wird bei winterschlafenden -chronisch immobile Braunbären ein angepasstes thromboinflammatorisches Signaling induziert.Durch die Verwendung spezifischer Inhibitoren können wir in humanen Thrombozyten zeigen, dass durch die Hemmung von Plättchen-assoziiertem HSP 47 die thrombozytäre Reaktivität nach Thrombin Stimulation vermindert ist.Eine spezifische Inhibierung des an der Oberfläche exprimierten HSP 47 auf Thrombozyten führt zu einem verminderten Thrombin-Binding.HSP 47 zeigt sich bereits auf Ebene der thrombozytären Vorläuferzellen den Megakaryozyten reguliert und durch kontinuierliche Bewegung induzierbar.In in-vitro Versuchen isolierter neutrophiler Granulozyten können wir zeigen, dass deren Aktivierung durch rekombinantes HSP 47 induzierbar und durch ein MYD-88 Signaling vermittelt ist.Auch langzeitimmobile Patient*innen mit Querschnittslähmung zeigen in Übereinstimmung zu chronisch immobilen winterschlafenden Braunbären eine Herabregulation von thrombozytärem HSP 47. Die Langzeitimmobilität in der untersuchten Kohorte führt zu einer verminderten thrombozytären Reaktivität für etablierte Aktivierungsmarker nach Thrombin Stimulation sowie zu einem verminderten Thrombin-Binding an der thrombozytären Oberfläche.In Analogie zu chronisch immobilen Braunbären resultiert eine angepasste Thrombozyten-neutrophilen Granulozyten Interaktion in einer verminderter Ausbildung prothrombogener Neutrophil Extracellular Traps (NETs) sowie Plättchen-neutrophilen Granulozyten Aggregaten.Schlussfolgerung: Die Arbeit untersucht einen konservierten Mechanismus der Thromboprotektion bei Langzeitimmobilität: Die Regulation von Plättchen-assoziiertem HSP 47 bei Langzeitimmobilität führt in Braunbären und in querschnittsgelähmten Menschen zu einer angepassten Thrombozyten-neutrophilen Granuloyzten-Interaktion im thromboinflammatorischen Kontext.Plättchen-assoziiertes HSP 47 ist ein möglicher therapeutischer Angriffspunkt und prognostischer Marker im Kontext Immobilitäts-assoziierter VTE.