Cyclic Dinucleotides Trigger ULK1 (ATG1) Phosphorylation of STING to Prevent Sustained Innate Immune Signaling

先天免疫系统 磷酸化 炎症 ULK1 激酶 干扰素 信号转导衔接蛋白 免疫系统 炎症体 蛋白激酶A 自噬
作者
Hiroyasu Konno,K Konno,Glen N. Barber
出处
期刊:Cell [Cell Press]
卷期号:155 (3): 688-698 被引量:535
标识
DOI:10.1016/j.cell.2013.09.049
摘要

Activation of the stimulator of interferon genes (STING) pathway by microbial or self-DNA, as well as cyclic dinucleotides (CDNs), results in the induction of numerous genes that suppress pathogen replication and facilitate adaptive immunity. However, sustained gene transcription is rigidly prevented to avoid lethal STING-dependent proinflammatory disease by mechanisms that remain unknown. We demonstrate here that, after autophagy-dependent STING delivery of TANK-binding kinase 1 (TBK1) to endosomal/lysosomal compartments and activation of transcription factors interferon regulatory factor 3 (IRF3) and NF-κB, STING is subsequently phosphorylated by serine/threonine UNC-51-like kinase (ULK1/ATG1), and IRF3 function is suppressed. ULK1 activation occurred following disassociation from its repressor AMP activated protein kinase (AMPK) and was elicited by CDNs generated by the cGAMP synthase, cGAS. Thus, although CDNs may initially facilitate STING function, they subsequently trigger negative-feedback control of STING activity, thus preventing the persistent transcription of innate immune genes.
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