A drug-like molecule engages nuclear hormone receptor DAF-12/FXR to regulate mitophagy and extend lifespan

粒体自噬 TFEB 自噬 细胞生物学 生物 核受体 转录因子 调节器 秀丽隐杆线虫 线粒体 遗传学 基因 细胞凋亡
作者
Manish Chamoli,Anand Rane,Anna Foulger,Shankar J. Chinta,Azar Asadi Shahmirzadi,Caroline Kumsta,Dhanya K. Nambiar,David Hall,Angelina Holcom,Suzanne Angeli,Minna Schmidt,Sharon J. Pitteri,Malene Hansen,Gordon J. Lithgow,Julie K. Andersen
出处
期刊:Nature Aging 卷期号:3 (12): 1529-1543 被引量:15
标识
DOI:10.1038/s43587-023-00524-9
摘要

Autophagy–lysosomal function is crucial for maintaining healthy lifespan and preventing age-related diseases. The transcription factor TFEB plays a key role in regulating this pathway. Decreased TFEB expression is associated with various age-related disorders, making it a promising therapeutic target. In this study, we screened a natural product library and discovered mitophagy-inducing coumarin (MIC), a benzocoumarin compound that enhances TFEB expression and lysosomal function. MIC robustly increases the lifespan of Caenorhabditis elegans in an HLH-30/TFEB-dependent and mitophagy-dependent manner involving DCT-1/BNIP3 while also preventing mitochondrial dysfunction in mammalian cells. Mechanistically, MIC acts by inhibiting ligand-induced activation of the nuclear hormone receptor DAF-12/FXR, which, in turn, induces mitophagy and extends lifespan. In conclusion, our study uncovers MIC as a promising drug-like molecule that enhances mitochondrial function and extends lifespan by targeting DAF-12/FXR. Furthermore, we discovered DAF-12/FXR as a previously unknown upstream regulator of HLH-30/TFEB and mitophagy. Chamoli et al. identified MIC, a benzocoumarin molecule, that promotes longevity in C. elegans by inducing mitophagy via DAF-12/FXR and HLH-30/TFEB, and they demonstrate a conserved MIC efficacy in mammalian cells, indicating potential broader relevance.
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