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Cyclosporine-A induced cytotoxicity within HepG2 cells by inhibiting PXR mediated CYP3A4/CYP3A5/MRP2 pathway

孕烷X受体 多药耐药蛋白2 CYP3A4型 药理学 肝损伤 乳酸脱氢酶 生物 药物代谢 雄激素受体 ATP结合盒运输机 细胞色素P450 核受体 运输机 生物化学 药品 转录因子 基因
作者
Shenglan Shang,Weiliang Li,Fan Zhou,Yan Zhao,Mengchen Yu,Ling Tong,Hua‐Wen Xin,Airong Yu
出处
期刊:Drug and Chemical Toxicology [Taylor & Francis]
卷期号:47 (5): 739-747 被引量:6
标识
DOI:10.1080/01480545.2023.2276084
摘要

Cyclosporine-A (CsA) is currently used to treat immune rejection after organ transplantation as a commonly used immunosuppressant. Liver injury is one of the most common adverse effects of CsA, whose precise mechanism has not been fully elucidated. Pregnane X receptor (PXR) plays a critical role in mediating drug-induced liver injury as a key regulator of drug and xenobiotic clearance. As a nuclear receptor, PXR transcriptionally upregulates the expression of drug-metabolizing enzymes and drug transporters, including cytochrome P4503A (CPY3A) and multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2). Our study established CsA-induced cytotoxic hepatocytes in an in vitro model, demonstrating that CsA dose-dependently increased the aspartate aminotransferase (AST) and lactate dehydrogenase (LDH) level secreted in the HepG2 cell supernatant, as well as viability and oxidative stress of HepG2 cells. CsA also dose-dependently decreased the PXR, CYP3A4, CPY3A5, and MRP2 levels of HepG2 cells. Mechanistically, altering the expression of PXR, CYP3A4, CYP3A5, and MRP2 affected the impact of CsA on AST and LDH levels. Moreover, altering the expression of PXR also changed the level of CYP3A4, CPY3A5, and MRP2 of HepG2 cells treated by CsA. Our presented findings provide experimental evidence that CsA-induced liver injury is PXR tightly related. We suggest that PXR represents an attractive target for therapy of liver injury due to its central role in the regulation of the metabolizing enzymes CYP3A and MRP2-mediated bile acid transport and detoxification.
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