EGFR-targeted prodrug activation using bioorthogonal alkene-azide click-and-release chemistry

点击化学 叠氮化物 组合化学 环加成 炔烃 生物化学
作者
Jessica M. Fairhall,Júlia Constantino Camilli,Blake Gibson,Sarah Hook,Allan B. Gamble
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:46: 116361-116361 被引量:3
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2021.116361
摘要

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in many cancers and therefore serves as an excellent target for prodrug activation. Functionalised trans-cyclooctenes (TCO) were conjugated to an EGFR antibody (cetuximab), providing a reagent for pre-targeting and localisation of the bioorthogonal reagent. The TCOs react with a 4-azidobenzyl carbamate doxorubicin prodrug via a [3 + 2]-cycloaddition and subsequent self-immolation leads to release of doxorubicin (click-and-release). In vitro cell-based assays demonstrated proof-of-concept, that cetuximab conjugated to highly strained TCO (AB-d-TCO) could bind to the EGFR in a melanoma cell line, and selectively activate the doxorubicin prodrug. In a non-EGFR expressing melanoma cell line, no significant prodrug activation was observed. In vivo experiments using this combination of AB-d-TCO and the azido-doxorubicin prodrug in a murine melanoma model revealed no significant anti-tumour activity or increased survival, suggesting there was insufficient prodrug activation and drug release at the tumour site.
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