Homocysteine as a Risk Factor for Atherosclerosis

AbstractOBJECTIVE:To review the role of homocysteine as a risk factor in the pathogenesis of atherosclerosis and to provide recommendations for the treatment of hyperhomocysteinemia.DATA SOURCES:A MEDLINE search using key terms such as homocysteine, atherosclerosis, folic acid, vitamin B6, and vitamin B12 was conducted for the time period 1966 through January 1999.STUDY SELECTION:An article was selected for inclusion in this review if it assessed the relationship and proposed mechanisms of hyperhomocysteinemia on the vasculature, physiologic changes due to hyperhomocysteinemia, and outcomes due to hyperhomocysteinemia, such as morbidity and mortality. In addition, studies that assessed the treatment outcomes of hyperhomocysteinemia were evaluated.DATA SYNTHESIS:Studies of patients with cerebral vascular disease reveal elevated homocysteine concentrations in 30–40% of patients compared with controls. Many studies demonstrate a correlation between elevated homocysteine concentrations, risk of myocardial infarction, and mortality. In addition, hyperhomocysteinemia and decreased folic acid concentrations have been identified in end-stage renal disease (ESRD) and type 2 diabetic patients, while both concentrations remained normal in healthy controls. Studies using folic acid 650 μg/d reduced homocysteine concentrations to within normal therapeutic range after two weeks of treatment. Studies with vitamins B6 and B12 have demonstrated that the use of either alone is ineffective, but when combined or administered with folic acid, homocysteine concentrations return to normal. All therapies must be given for the lifetime of the patient. In addition, patients must use discretion in their diet, as common beverages, such as coffee, have a strong correlation with hyperhomocysteinemia, while foods high in folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 may reduce homocysteine concentrations. Additional prospective studies are needed to determine effects of treatment of hyperhomocysteinemia and various diets on atherosclerotic morbidity and mortality.CONCLUSIONS:Studies demonstrate a positive correlation between hyperhomocysteinemia and atherosclerosis. The treatment of choice for hyperhomocysteinemia is folic acid. Although the optimal dose is not known, 650 μg/d is the minimum effective dose. To date, no studies have assessed the effects on morbidity and mortality when treating high homocysteine concentrations in atherosclerotic patients. ResumenOBJETIVO:Examinar el papel que desempeña la homocisteína como factor de riesgo en la patogénesis de la aterosclerosis, y formular recomendaciones para el tratamiento de hiperhomocisteinemia.FUENTES DE DATOS:Se realizó una búsqueda en la base de datos de MEDLINE para el período comprendido entre 1996 a enero de 1999, utilizando como palabras claves los términos homocisteína, aterosclerosis, ácido fólico, vitamina B6, y vitamina B12.SELECCIÓN DE ESTUDIOS:Los artículos fueron incluídos en esta revisión si evaluaban la relación y los mecanismos propuestos para el efecto de la hiperhomocisteinemia en la vasculatura, cambios fisiológicos atribuídos a la hiperhomocisteinemia y sus consecuencias, en términos de morbilidad y mortalidad. Además, se evaluaron artículos que estudian el resultado del tratamiento de la hiperhomocisteinemia.SÍNTESIS DE DATOS:Los estudios realizados en pacientes con enfermedad cerebrovascular (CVD) revelan concentraciones elevadas de homocisteína en 42% de los pacientes, en comparación con los pacientes en los grupos de control. Varios estudios demuestran una correlación entre las concentraciones de homocisteína, el riesgo de desarrollo de infarto al miocardio y mortalidad. También se ha identificado un aumento en la concentración de homocisteína y disminución en la concentración de ácido fólico en pacientes que padecen de fallo renal terminal y de diabetes mellitus tipo 2, mientras que estas concentraciones permanecen normales en pacientes saludables. En los estudios que utilizan 650 μg de ácido fólico diariamente, se reduce la concentración de homocisteína a un nivel terapéutico luego de 2 semanas de tratamiento. Los estudios que utilizan las vitaminas B6 y B12 han demostrado que el uso de cualquiera de estas como monoterapia es inefectivo, pero al combinar una con la otra, o con ácido fólico, la concentración de homocisteína regresa al nivel normal. Todos los tratamientos deben de administrarse de por vida. Los pacientes, además, deben de ejercer discreción en sus dietas, ya que bebidas tales como el café están vinculadas fuertemente a la hiperhomocisteinemia, mientras que alimientos ricos en ácido fólico, vitamina B6 y B12 podrían reducir la concentración de homocisteína. Es necesario llevar a cabo estudios prospectivos para determinar cuáles son los efectos de varias dietas y del tratamiento de hiperhomocisteinemia en la morbilidad y mortalidad asociada a la aterosclerosis.CONCLUSIONES:Los estudios demuestran que existe una correlación positiva entre la hiperhomocisteinemia y la aterosclerosis. El tratamiento de elección consiste de ácido fólico, y aunque se desconoce cuál es la dosis óptima, 650 μg parece ser la dosis mínima efectiva. Hasta el momento, no existen estudios que evalúen los efectos en la morbilidad y mortalidad al tratar la hiperhomocisteinemia en pacientes con aterosclerosis. RésuméOBJECTIF:Faire le point sur le rôle de l'homocystéine en tant que facteur de risque dans la pathogénèse de l'athérosclérose et fournir des recommandations pour le traitement de l'hyperhomocystéinémie.SOURCES DE DONNEES:Une recherche sur MEDLINE utilisant des mots-clés comme homocystéine, athérosclérose, acide folique, vitamine B6, et vitamine B12 a été effectuée couvrant la période 1966 à janvier 1999.SELECTION DES ETUDES:Un article a été sélectionné pour inclusion dans cette revue s'il traitait des facteurs de relation et des mécanismes de l'hyperhomocystéinémie sur les modifications physiologiques vasculaires dues à l'hyperhomocystéinémie et des effets de l'hyperhomocystéinémie, comme la morbidité et la mortalité. De plus, les études traitant des résultats des traitements de l'hyperhomocystéinémie ont été évaluées.SYNTHESE DES DONNEES:Les études de patients atteints de maladie vasculaire cérébrale révèlent des concentrations augmentées en homocystéine chez 42% des patients comparativement aux témoins. Plusieurs études démontrent une corrélation entre les concentrations en homocystéine, le risque d'infarctus du myocarde et la mortalité. De plus, hyperhomocystéinémie et concentrations d'acide folique abaissées ont été identifiées chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale et de diabète de type 2, alors que les deux concentrations restaient normales chez des témoins en bonne santé. Des essais utilisant 650 μg d'acide folique par jour ont ramené les concentrations d'homocystéine dans la fourchette thérapeutique normale après deux semaines de traitement. Des essais avec les vitamines B6 et B12 ont montré que l'usage d'une seule d'entre elles est inefficace, mais que, lorsqu'on les associent entre elles, et/ou avec l'acide folique, les concentrations d'homocystéine retournent à la normale. Tous les traitements doivent être à vie chez les patients. De plus, les patients doivent aussi veiller à leur alimentation car des boissons courantes, comme le café, ont une forte corrélation avec l'hyperhomocystéinémie, tandis que les aliments riches en acide folique, vitamine B12 et B6 peuvent réduire les concentrations d'homocystéine. Des études prospectives complémentaires sont nécessaires afin de déterminer les effets du traitement de l'hyperhomocystéinémie et de différents aliments sur la morbidité et la mortalité liées à l'athérosclérose.CONCLUSIONS:Les études démontrent une corrélation positive entre l'hyperhomocystéinémie et l'athérosclérose. Le traitement de choix de l'hyperhomocystéinémie est l'acide folique. Bien que l'on ignore la dose optimale, 650 μg par jour correspondent à la dose minimale efficace. Pour le moment, on ne dispose pas d'études traitant des effets du traitement des concentrations élevées d'homocystéine sur la morbidité et la mortalité des patients atteints d'athérosclérose.