Selective PARP1 inhibitors, PARP1-based dual-target inhibitors, PROTAC PARP1 degraders, and prodrugs of PARP1 inhibitors for cancer therapy

PARP1 聚ADP核糖聚合酶 前药 合成致死 PARP抑制剂 奥拉帕尼 癌症研究 药理学 DNA修复 生物 医学 生物化学 聚合酶 DNA
作者
Xiaopeng Peng,Wanyi Pan,Feng Jiang,Wei-Ming Chen,Zetao Qi,Wei Peng,Jianjun Chen
出处
期刊:Pharmacological Research [Elsevier]
卷期号:186: 106529-106529 被引量:14
标识
DOI:10.1016/j.phrs.2022.106529
摘要

Poly ADP-ribose polymerase (PARP) plays a critical role in many cellular processes such as DNA damage repair, gene transcription and cell apoptosis. Therefore, targeting PARP represents a promising strategy for cancer therapy. To date, numerous small molecule PARP1 inhibitors have been identified, but many of them suffer from limited clinical efficacy and serious toxicity. Hence, PARP1 inhibitor-based combination therapies, and other PARP1 modulators (e.g. PROTAC degraders, dual acting agents) have attracted great attention with significant advancements achieved in the past few years. In this review, we overviewed the recent progress on PARP1-based drug discovery with a focus on PARP1 inhibitor-based drug combination therapy and other PARP1-targeting strategies (e.g. selective PARP1 inhibitors, PARP1-based dual-target inhibitors, PROTAC PARP1 degraders, and prodrugs of PARP1 inhibitors). In addition, we also summarized the reported co-crystal structures of PARP1 inhibitors in complex with their target proteins as well as the binding interactions. Finally, the challenges and future directions for PARP-based drug discovery in cancer therapy are also discussed in detail.
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