Metabolic fate of HY-770 (I). Absorption, distribution and excretion in mice, rats and dogs.

14C-HY-770あるいは非標識HY-770をマウス，ラット，イヌに単回経口，または静脈内投与し，吸収，分布，排泄について検討した．1．雄性のマウス(50mg/kg)，ラッ1・(50mg/kg)，イヌ(5mg/kg)に，14C-HY-770を経口投与した時の血液中放射能濃度は0.5～1.5時問で最高濃度に達し，いずれの動物種においても吸収の速いことが示された．この時のT1/2はマウス，ラット，イヌでそれぞれ2.55，2.84，3.80時間であった．雄性ラットにおいて，20～100mg/kgの範囲でCmax，AUCに用量依存的な関係が認められた．一方，雄性ラットに静脈内投与(5mg/kg)した時，1時間までは緩やかに減少し，その後，半減期2.40時間で速やかに減少した．雄性および雌性ラットの経口投与(50mg/kg)では，性差は見られなかった．雄性ラットにHY-770を20～100mg/kg経口投与後の血清中未変化体濃度は，いずれも10分で最高濃度に達したが，血液中放射能濃度よりかなり低かった，この時のT1/2は0.45～0.88時間であった．2．雄性および雌性ラットに14C-HY-770を経口投与(50mg/kg)した時，大部分の組織は0.5～1時間で最高濃度に達し，速やかな組織への分布が見られた．特に肝臓，腎臓で高い放射能が見られ，脳，脊髄へも移行することが確かめられた．各組織からの消失は速やかで，残留性は認められなかった．全身オートラジオグラフィーの結果もHY-770の良好な吸収性，組織への迅速な分布および消失を支持していた．雄性ラットにHY-770を経口投与(501ng/kg)した時の主要臓器における未変化体の濃度は，脳，脊髄を含めて各組織で血清中の未変化体濃度よりも高く，HY-770の良好な組織移行性が見られた．3．雄性のマウス(50mg/kg)，ラット(50mg/kg)およびイヌ(5mg/kg)に14C-HY-770を経口投与した時，放射能は7日間で尿中に82.1～91.8%，糞中に6.9～16.1%が排泄された．雄性ラットに静脈内投与(5mg/kg)した時も，尿，糞中排泄のパターンは経口投与時と類似しており，吸収は完全であった．雌性ラットに経口投与(50mg/kg)した時の尿，糞中排泄率は雄性ラットとほぼ同様であり，性差は見られなかった．雄性ラットにおける放射能の胆汁排泄率は，24時間で23.1%であり，胆汁中放射能の約70%が再吸収され，腸肝循環が認められた．4．in vitroの蛋白結合率はラット，イヌ，ヒトでそれぞれ75.7，70.6，85.5%であった．ラット，イヌでのin vivo蛋白結合率は，0.5時間でそれぞれ31.6%および36.5%であり，時間経過とともに減少した．5．14C-HY-770を妊娠ラットに経口投与(50mg/kg)した時，胎仔中の放射能濃度は母体の血液中濃度に比べて低かった．6．14C-HY-770を哺育中のラットに経口投与(501ng/kg)した時，乳汁中の放射能濃度は血液中濃度に比べて約2倍高かった．同様にHY-770を投与した時の未変化体の乳汁中濃度は，血清中濃度に比べて約7倍高かった．