Environmentally relevant mixtures of organophosphate esters are immunotoxic

Les esters organophosphorés (OPE) sont un groupe de produits chimiques couramment utilisés comme retardateurs de flamme et plastifiants, qui peuvent s’échapper des produits ménagers. En conséquence, ils sont omniprésents dans les environnements intérieurs, en particulier dans la poussière domestique. En raison de leur large éventail d’applications, l’exposition humaine se fait presque exclusivement sous forme de mélange. Bien que certains OPE individuels aient démontré des effets sur le système immunitaire, les effets combinés de ces composés restent mal compris. Cette thèse examine l’impact d’un mélange d’OPE représentatif de l’environnement sur le système immunitaire. Dans un premier temps, j’ai utilisé la cytométrie en flux pour analyser les cellules immunitaires dans des échantillons de rate cryoconservés provenant d’un modèle animal intergénérationnel. Ces expériences ont montré que le mélange d’OPE réduit de manière significative les monocytes et macrophages spléniques, des cellules clés de l’immunité innée impliquées dans l’inflammation et la défense. Des études complémentaires suggèrent que ce déficit pourrait être lié à une diminution du recrutement et de la différenciation de ces cellules. Ensuite, j’ai étudié comment ce mélange affecte la biologie intracellulaire des macrophages à l’aide de l’imagerie cellulaire en direct à haut contenu. Le mélange d’OPE perturbe plusieurs processus internes, notamment le métabolisme lipidique, entraînant une accumulation de gouttelettes lipidiques et une diminution de la phagocytose. Ces effets ont été confirmés non seulement dans des lignées cellulaires, mais également dans des macrophages humains primaires, ce qui suggère une activité conservée malgré la variabilité génétique. Enfin, une approche bioinformatique a permis d’identifier une voie biologique responsable de l’accumulation lipidique. Les données suggèrent que la biosynthèse accrue du cholestérol, probablement médiée par la voie de signalisation SREBP2, joue un rôle central dans cette perturbation lipidique induite par les OPE. Dans l’ensemble, cette recherche est ae première à étudier les effets des mélanges réels d’OPE sur les cellules immunitaires. Elle apporte des preuves solides de immunotoxicité des OPE, dévoile les mécanismes sous-jacents et propose des pistes d’intervention pour contrer les effets métaboliques des OPE