已入深夜,您辛苦了!由于当前在线用户较少,发布求助请尽量完整地填写文献信息,科研通机器人24小时在线,伴您度过漫漫科研夜!祝你早点完成任务,早点休息,好梦!

Wnt/β-Catenin Pathway Activation Mediates Adaptive Resistance to BRAF Inhibition in Colorectal Cancer

Wnt信号通路 癌症研究 结直肠癌 MEK抑制剂 癌症 黑色素瘤 MAPK/ERK通路 激酶 连环素 医学 信号转导 生物 内科学 细胞生物学
作者
Guangming Chen,Chenxi Gao,Xuan Gao,Dennis Han Zhang,Shih–Fan Kuan,Timothy F. Burns,Jing Hu
出处
期刊:Molecular Cancer Therapeutics [American Association for Cancer Research]
卷期号:17 (4): 806-813 被引量:101
标识
DOI:10.1158/1535-7163.mct-17-0561
摘要

Abstract One of the most encouraging developments in oncology has been the success of BRAF inhibitors in BRAF-mutant melanoma. However, in contrast to its striking efficacy in BRAF-mutant melanomas, BRAF inhibitor monotherapy is ineffective in BRAF-mutant colorectal cancer. Although many studies on BRAF inhibitor resistance in colorectal cancer have focused on mechanisms underlying the reactivation of the EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK pathway, the current study focuses on identifying novel adaptive signaling mechanisms, a fresh angle on colorectal cancer resistance to BRAF inhibition. We found that treatment with BRAF inhibitors (both current and next-generation BRAF inhibitors) upregulated the Wnt/β-catenin pathway in BRAFV600E-mutant colorectal cancer cell lines through activating the cytoplasmic tyrosine kinase focal adhesion kinase (FAK). The results showed that FAK activation upon BRAF inhibitor treatment did not require EGFR or ERK1/2 activation, implying that BRAF inhibitor treatment-induced hyperactivation of Wnt signaling is “pathway reactivation”-independent. BRAF inhibition–induced Wnt pathway activation was further validated in preclinical models of BRAFV600E-mutant colorectal cancer, including cell line xenograft model and a patient-derived xenograft model. Combined inhibition of BRAF/Wnt pathways or BRAF/FAK pathways exerted strong synergistic antitumor effects in cell culture model and mouse xenograft model. Overall, the current study has identified activation of the Wnt/β-catenin pathway as a novel fundamental cause of colon cancer resistance to BRAF inhibition. Our results suggest that although complete vertical pathway blockade is pivotal for effective and durable control of BRAF-mutant colorectal cancer, cotargeting parallel adaptive signaling—the Wnt/β-catenin pathway—is also essential. Mol Cancer Ther; 17(4); 806–13. ©2017 AACR.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
Rita发布了新的文献求助10
2秒前
陈清都发布了新的文献求助10
2秒前
Nole的应助被ZhengGangan采纳,获得10
2秒前
5秒前
6秒前
大个的应助被王芸采纳,获得10
7秒前
mengsheng发布了新的文献求助10
12秒前
DW的应助被绵绵采纳,获得10
12秒前
angelsu完成签到,获得积分20
12秒前
14秒前
mew桑完成签到,获得积分10
14秒前
万能图书馆的应助被Aurinse采纳,获得10
17秒前
20秒前
xuz的应助被angelsu采纳,获得10
20秒前
22秒前
lobster发布了新的文献求助10
23秒前
ZLongevity完成签到 ,获得积分10
26秒前
巫马百招完成签到,获得积分10
27秒前
雪山大地发布了新的文献求助10
28秒前
饭团不吃鱼完成签到,获得积分10
30秒前
mengsheng完成签到,获得积分10
31秒前
沐沐完成签到 ,获得积分10
31秒前
32秒前
852的应助被Any采纳,获得10
35秒前
夏晟完成签到,获得积分10
35秒前
陈熙完成签到 ,获得积分10
35秒前
36秒前
烬余的应助被神奇宝贝龙采纳,获得10
38秒前
39秒前
大模型的应助被光亮的天川采纳,获得10
39秒前
绵绵发布了新的文献求助10
41秒前
xu完成签到,获得积分10
44秒前
Yolanda_Xu完成签到 ,获得积分10
44秒前
45秒前
海边鲍鱼发布了新的文献求助10
46秒前
氪金读书完成签到 ,获得积分10
46秒前
Nole的应助被虚拟的清炎采纳,获得10
47秒前
搞论文小白完成签到 ,获得积分10
48秒前
49秒前
xxxmy发布了新的文献求助10
51秒前
高分求助中
(应助此贴封号)【重要!!请各用户(尤其是新用户)详细阅读】【科研通的精品贴汇总】 10000
Rosenblum, Global Change Biology 800
自動車の空力技術 800
Using Projective Methods with Children 600
Organizational Behavior 510
Management and the Arts 510
Issues in Task-Based Language Teaching 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 纳米技术 计算机科学 化学工程 工程类 有机化学 物理 复合材料 生物化学 内科学 细胞生物学 基因 遗传学 免疫学 冶金 光电子学 癌症研究
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 7784985
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 9324183
关于积分的说明 20397380
捐赠科研通 7373627
什么是DOI,文献DOI怎么找? 3321217
关于科研通互助平台的介绍 2469095
邀请新用户注册赠送积分活动 2337507